5,7-二甲氧基-1,4-萘醌衍生物的合成及抗細胞增殖活性機制研究.pdf

1、與正常細胞相比，腫瘤細胞具有較高的活性氧（ROS）水平和受損的抗氧化防御系統(tǒng)，因此，促ROS生成的藥物可以通過加劇細胞的氧化應激狀態(tài)來殺死癌細胞。更重要的是，由于正常細胞具有強大的抗氧化防御系統(tǒng)，所以可以抵御外來的ROS應激損傷。所以，促ROS生成的腫瘤藥物，可以降低藥物治療的副作用。研究表明：1,4-萘醌類化合物可以增加細胞的ROS水平，進而殺死腫瘤細胞。本論文以拉帕醇為先導化合物，設計合成了一系列5,7-二甲氧基-1,4-萘醌衍生物

2、并研究了它們的抗細胞增殖活性機制。主要內(nèi)容如下：
　　1．目標化合物的設計：在文獻調(diào)研的基礎上，我們以2-羥基-1,4-萘醌為母核，將甲氧基引入芳環(huán)旨在增加醌環(huán)的親電性和降低氧化還原電位；通過改變側(cè)鏈長度和空間結(jié)構(gòu)，旨在增加化合物的脂溶性和研究碳鏈的長度以及體積對抗細胞增值活性的影響；將相同的策略應用于2-甲氧基-1,4-萘醌和2-氯-1,4-萘醌系列。最后，我們利用成藥5規(guī)則對設計的目標化合物進行初篩，發(fā)現(xiàn)基本滿足成藥5規(guī)則的要

3、求。
　　2．目標化合物的合成：根據(jù)目標化合物設計合成路線，對關(guān)鍵反應步驟：傅克酰基化反應和2-氯-1,4-萘醌系列合成的反應條件進行優(yōu)化，最終獲得最優(yōu)的合成路線。
　　3．目標化合物抗細胞增殖活性機制研究：通過MTT方法檢測目標化合物對于六種腫瘤細胞A549（人非小細胞肺癌）、Hela（人宮頸癌細胞）、Hep-G2（人類肝癌細胞）、NCI-H460（人大細胞肺癌細胞）、HL60（急性白血病細胞）、K562（人慢性骨髓性白血

4、病細胞）和兩種人正常細胞WI-38（人胚胎肺成纖維細胞）、HEK293（人類胚胎腎細胞）的抗細胞增殖活性。
　　其中，化合物9e對HL60細胞的半抑制濃度IC50為3.80μM。相對于正常細胞WI-38細胞，其選擇性指數(shù)為10.7，說明化合物在殺死癌細胞的同時，幾乎不影響正常細胞。然后我們發(fā)現(xiàn)化合物9e可以誘導HL-60細胞凋亡，阻滯細胞周期在G2/M期，以及誘導ROS水平升高。加入抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC），可以抑制凋亡