DBP和DEHP在雄性大鼠體內(nèi)的毒代動力學(xué)研究.pdf

1、目的：研究鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)和鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）在雄性大鼠體內(nèi)的血藥濃度，在心、肝、脾、腎、腦、睪丸和附睪中的分布情況及DBP和DEHP聯(lián)合染毒對肝P450酶活力的影響。
　　方法：將215只健康清潔級成年SD雄性大鼠隨機(jī)分為1/40 LD50DBP（500mg/kg）組、1/20 LD50DBP（1000mg/kg）組、1/40 LD50DEHP（800mg/kg）組、1/20 LD50DEHP（

2、1700mg/kg）組、1/40 LD50（DBP+DEHP）組、1/20 LD50（DBP+DEHP）組和空白對照（玉米油）組。灌胃染毒，染毒容量5mL/kg。（1）染毒1次，采用高效液相色譜法測定染毒后不同時間點(diǎn)DBP和DEHP的血藥濃度，采用DAS2.0軟件計(jì)算DBP和DEHP的毒代動力學(xué)參數(shù)；測定染毒后不同時間點(diǎn)DBP和DEHP及其主要代謝產(chǎn)物MBP、MEHP在各組織的濃度。（2）連續(xù)染毒7天，每天1次。末次染毒24h后測定細(xì)胞

3、色素P450酶總活力、CYP1A1活力、CYP2E1活力、CYP3A活力。
　　結(jié)果：（1）DBP毒代動力學(xué)參數(shù)：①1/40 LD50 DBP組t1/2(α)=69.315h，t1/2(β)=69.315h，CLs=239.536L/(h·kg)，AUC=755.570μg·h/L；②1/20 LD50DBP組t1/2(α)=69.315h，t1/2(β)=69.315h，CLs=57.408L/(h·kg)，AUC=3622.6

4、87μg·h/L；③1/40 LD50（DBP+DEHP）組t1/2(α)=69.315h，t1/2(β)=69.315h，CLs=907762.005L/(h·kg)，AUC=0.551μg·h/L；④1/20 LD50（DBP+DEHP）組t1/2(α)=0.212h，t1/2(β)=7.023h，CLs=2290916.358L/(h·kg)，AUC=0.437μg·h/L。
　?。?）DEHP毒代動力學(xué)參數(shù)：①1/40 L

5、D50DEHP組t1/2(α)=2.07h，t1/2(β)=69.315h，CLs=2063.433L/(h·kg)，AUC=451.551μg·h/L；②1/20 LD50DEHP組t1/2(α)=0.176h，t1/2(β)=69.315h，CLs=1528.497L/(h·kg)，AUC=724.317μg·h/L；③1/40 LD50（DBP+DEHP）組t1/2(α)=69.315h，t1/2(β)=69.315 h，CLs=

6、5654155.726L/(h·kg)，AUC=0.141μg·h/L；④1/20 LD50（DBP+DEHP）組t1/2(α)=69.315h，t1/2(β)=69.315h，CLs=8702171.300 L/(h·kg)，AUC=0.195μg·h/L。
　?。?）DBP及其代謝產(chǎn)物MBP組織分布：同一時間點(diǎn)上每個染毒劑量組內(nèi)七個組織的DBP和MBP濃度互不相同（P<0.05）。同一組織的四個組染毒劑量組的DBP和MBP濃度

7、互不相同（P<0.05）。
　?。?）DEHP及其代謝產(chǎn)物MEHP組織分布：同一時間點(diǎn)上相同染毒劑量組內(nèi)，七個組織的DEHP和MEHP濃度互不相同（P<0.05）。同一組織的四個組染毒劑量組的DEHP和MEHP濃度互不相同（P<0.05）。
　?。?）1/40 LD50（DBP+DEHP）聯(lián)合染毒對雄性大鼠肝細(xì)胞色素P450酶總活力、亞酶CYP1A1、CYP2E1、CYP3A活力無影響（P>0.05）。1/20LD50（DB

8、P+DEHP）聯(lián)合染毒可使肝臟臟器系數(shù)升高，交互作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表現(xiàn)為協(xié)同作用；均可誘導(dǎo)上述4種酶活力增加，對肝細(xì)胞色素P450酶總活力、CYP1A1活力、CYP3A存在協(xié)同作用（P<0.05）；對CYP2E1活力存在拮抗作用（P<0.05）。
　　結(jié)論：DBP在雄性大鼠體內(nèi)代謝符合二室模型，染毒劑量對DBP血藥濃度無影響，對DBP、MBP的組織分布有影響；DEHP在雄性大鼠體內(nèi)代謝符合二室模型，染毒劑量對DE