代謝遺傳易感性與亞臨床心血管疾病的相關(guān)性研究.pdf

1、目的：肥胖、2型糖尿病以及心血管疾病是復(fù)雜的多基因疾病，發(fā)病受到環(huán)境和遺傳因素的共同影響。應(yīng)用常規(guī)觀察性流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行病因推斷時(shí)，研究結(jié)果會(huì)受到混雜因素的干擾，暴露和結(jié)局的時(shí)間順序也常被混淆，使得病因解釋不可信。近年來(lái)，孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）的研究方法廣泛運(yùn)用于心血管疾病的病因探討研究中。等位基因在配子形成過(guò)程中服從隨機(jī)分配的規(guī)律，并且不受混雜因素的影響，另外因果時(shí)序合理，因此遺傳因素作為一個(gè)獨(dú)立因素在中間表型與目標(biāo)疾病的因果關(guān)聯(lián)研

2、究中起著重要作用。國(guó)內(nèi)外研究者運(yùn)用孟德?tīng)栯S機(jī)化的研究方法為肥胖與充血性心臟病、心衰、2型糖尿病以及高血壓提供了因果關(guān)聯(lián)的證據(jù)，另外，也有研究運(yùn)用孟德?tīng)栯S機(jī)化的研究方法為2型糖尿病與冠心病及亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化提供了因果關(guān)聯(lián)的證據(jù)。本研究旨在中國(guó)人群中采用孟德?tīng)栯S機(jī)化的研究方法探討代謝遺傳易感性與亞臨床心血管疾病的相關(guān)性。
　　方法：采用整群抽樣的方法選取2010年至2013年上海市寶山社區(qū)11935名的44歲及以上常住居民進(jìn)行研究分

3、析。采用標(biāo)準(zhǔn)流行病學(xué)調(diào)查問(wèn)卷收集研究對(duì)象的人口學(xué)資料、生活方式、既往病史及用藥史等信息，對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行身高、體重、腰圍和靜息時(shí)坐位血壓等測(cè)量。所有受試者均進(jìn)行75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT），采用空腹靜脈血進(jìn)行血糖、血脂、胰島素和肝腎功能等生化指標(biāo)的測(cè)量。全自動(dòng)動(dòng)脈硬化診斷儀通過(guò)袖帶傳感器記錄左右肢體的肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度（brachial ankle purse wave ve

4、locity，baPWV）和踝肱指數(shù)（ankle-to-brachial index，ABI）。任意一側(cè)肢體ABI<0.9或>1.4診斷為外周動(dòng)脈疾?。╬eripheral arterial disease，PAD）。baPWV大于該值的上四分位值（1902 cm/s）定義為動(dòng)脈僵硬度增加。
　　結(jié)果：⑴在11477名參與者中，PAD的患病人數(shù)為701人（6.1％）,動(dòng)脈僵硬度增加的患病人數(shù)為2857人（25.1%）。由14個(gè)體質(zhì)

5、指數(shù)（body mass index，BMI）相關(guān)多核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）計(jì)算得到的BMI遺傳危險(xiǎn)評(píng)分（genetic risk score，GRS）均數(shù)為25.26分（標(biāo)準(zhǔn)差：3.60分）。在校正了年齡、性別、生活方式、血糖、血壓以及血脂指標(biāo)后，BMI_GRS每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（2.76分），BMI增加0.43 kg/m2，PAD患病風(fēng)險(xiǎn)增加17%（OR=1.17，95%CI

6、：1.07-1.29）。傳統(tǒng)流行病學(xué)結(jié)果顯示BMI每增加1 kg/m2，PAD患病風(fēng)險(xiǎn)增加6%（OR=1.06，95%CI：1.03-1.08）。在孟德?tīng)栯S機(jī)化分析結(jié)果中，肥胖與PAD的因果關(guān)聯(lián)性為遺傳易感性決定的BMI每增加1 kg/m2，PAD患病風(fēng)險(xiǎn)增加44%（OR=1.44，95%CI：1.18-1.75，P=0.0003）。BMI_GRS與動(dòng)脈僵硬度增加的相關(guān)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.97，95%CI：0.92-1.04，

7、P=0.40），孟德?tīng)栯S機(jī)化分析結(jié)果亦顯示遺傳因素決定的肥胖與動(dòng)脈僵硬度增加間不具有因果關(guān)聯(lián)性。⑵在11385名參與者中，動(dòng)脈僵硬度增加患病人數(shù)為2853人（25.1%），PAD患病人數(shù)為694人（6.1%）。由34個(gè)2型糖尿病（type2 diabetes，T2D）相關(guān)SNP計(jì)算得出的T2D_GRS均數(shù)為34.52分（標(biāo)準(zhǔn)差：3.89分）。在校正了年齡、性別、生活方式、血糖、血壓以及血脂指標(biāo)后，T2D_GRS每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（3.89

8、分），動(dòng)脈僵硬度增加的患病風(fēng)險(xiǎn)增加6%（OR=1.06，95%CI：1.01-1.12）。傳統(tǒng)流行病學(xué)結(jié)果顯示在校正了各混雜因素后，T2D增加動(dòng)脈僵硬度增加的患病風(fēng)險(xiǎn)為78%（OR=1.78，95%CI：1.59-2.00）。孟德?tīng)栯S機(jī)化分析中，在校正了各混雜因素后，遺傳易感性決定的T2D與動(dòng)脈僵硬度增加存在顯著因果關(guān)聯(lián)性（OR=1.24，95%CI：1.06-1.47，P=0.008）。T2D_GRS與PAD的相關(guān)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

9、OR=1.05，95%CI：0.96-1.14，P=0.28），孟德?tīng)栯S機(jī)化分析結(jié)果亦顯示遺傳因素決定的T2D與PAD間不具有因果關(guān)聯(lián)性。
　　結(jié)論：在中國(guó)中老年社區(qū)人群中評(píng)定肥胖遺傳危險(xiǎn)評(píng)分與外周動(dòng)脈疾病相關(guān)，遺傳易感性決定的肥胖與外周動(dòng)脈疾病間存在因果關(guān)聯(lián)性；2型糖尿病遺傳易感性與動(dòng)脈僵硬度增加相關(guān)，遺傳易感性決定的2型糖尿病與動(dòng)脈僵硬度增加存在因果關(guān)聯(lián)性。本研究為2型糖尿病的管理及血管并發(fā)癥的臨床治療提供可靠、科學(xué)的依據(jù)，但