基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的藥物重定位.pdf

1、雖然計(jì)算藥物重定位分析已經(jīng)鑒定了大量重定位藥物，但是它們的臨床試驗(yàn)鮮有進(jìn)展。究其原因，除知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題外，整合的計(jì)算藥物重定位數(shù)據(jù)庫(kù)匱乏阻礙了實(shí)驗(yàn)藥物開發(fā)人員有效地獲取并轉(zhuǎn)化計(jì)算分析結(jié)果；現(xiàn)有的基于轉(zhuǎn)錄組藥物重定位方法分析疾病環(huán)境下藥物作用方式的“黑箱”屬性是計(jì)算重定位藥物在預(yù)臨床和臨床試驗(yàn)階段失敗的重要原因；基因排序效果欠佳是基于轉(zhuǎn)錄組藥物重定位假陽性結(jié)果出現(xiàn)的關(guān)鍵原因之一。這些問題反映了構(gòu)建開放的藥物重定位數(shù)據(jù)庫(kù)、鑒定疾病核心靶基因、

2、探索疾病環(huán)境下的藥物作用方式和發(fā)展高效基因排序方法在藥物重定位中的重要性。
　　本文提出了共表達(dá)基因集富集分析方法（co-expressed gene set enrichment analysis，cogena），實(shí)現(xiàn)并發(fā)布了Bioconductor軟件包。該方法結(jié)合基因共表達(dá)信息和多種不同功能的基因集進(jìn)行富集分析，可以更深層次地多角度理解基因的功能。首先將cogena應(yīng)用于帕金森綜合癥的共表達(dá)通路分析、靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)及基于靶標(biāo)的藥物

3、重定位中，鑒定了39個(gè)帕金森綜合癥核心靶基因，得到了靶向其中13個(gè)基因的藥物，包括具有神經(jīng)保護(hù)作用的quercetin、cholic acid和oprozomib。第二，提出了如果一個(gè)藥物基因表達(dá)譜與疾病的關(guān)鍵共表達(dá)基因群表達(dá)譜反相關(guān)，那么該藥可能用于治療該疾病的假說，基于該假說設(shè)計(jì)了cogena的藥物重定位和藥物作用方式分析流程，并將其應(yīng)用于一種疾病——銀屑病的研究，計(jì)算得到了2個(gè)具有不同作用方式的已用于治療銀屑病的藥物methotr

4、exate和ciclosporin，預(yù)測(cè)了若干治療銀屑病的候選藥物及其作用方式，例如細(xì)胞周期阻斷劑resveratrol、ciclopirox、etoposide和trifluridine。另一方面將該分析流程應(yīng)用于一種藥物——methotrexate的藥物重定位中，鑒定了與cogena的銀屑病分析結(jié)果高度一致的細(xì)胞周期阻斷劑藥物，得到了methotrexate已經(jīng)用于治療的6種疾病，預(yù)測(cè)了該藥新的適應(yīng)癥。第三，整合7275個(gè)藥物和疾病

5、基因表達(dá)譜，基于參數(shù)的基因集富集分析方法計(jì)算它們之間的相似性，構(gòu)建了可視化的交互式數(shù)據(jù)庫(kù)和網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器D2Dpage，從多個(gè)角度驗(yàn)證了D2Dpage在藥物重定位方面的用途和效果。在銀屑病的藥物重定位分析中，計(jì)算得到了銀屑病抗體類藥物etanercept,鑒定了超藥品說明書使用的銀屑病藥物pimecrolimus。D2Dpage是目前唯一基于基因表達(dá)譜的包含大量藥物和疾病的藥物重定位數(shù)據(jù)庫(kù)。第四，結(jié)合上述分析開展了銀屑病的轉(zhuǎn)化系統(tǒng)生物學(xué)研究

6、，通過整合分析銀屑病共表達(dá)基因簇、抗體類藥物基因表達(dá)譜和自身免疫病基因表達(dá)譜之間的相關(guān)性及對(duì)抗體類藥物轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行cogena藥物重定位分析，計(jì)算驗(yàn)證了已上市藥物etanercept和ixekizumab治療銀屑病的有效性，分析發(fā)現(xiàn)未上市藥物brodalumab和guselkumab可以用于治療銀屑病，基于抗體類藥物轉(zhuǎn)錄組計(jì)算得到了methotrexate和超藥品說明書使用的銀屑病藥物isotretinoin，也預(yù)測(cè)了若干治療銀屑病的候選

7、藥物，這些候選藥物與基于銀屑病轉(zhuǎn)錄組的cogena藥物重定位分析結(jié)果高度一致，發(fā)現(xiàn)了魯棒地存在于銀屑病、抗體類藥物和多種自身免疫病轉(zhuǎn)錄組的關(guān)鍵共表達(dá)基因聚類簇，鑒定了32個(gè)銀屑病核心靶基因，并基于靶基因進(jìn)行藥物重定位分析，預(yù)測(cè)了若干銀屑病候選藥物，包括靶向TOP2A的etoposide。最后，針對(duì)RNA-Seq轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)了判別非負(fù)矩陣分解DNMF的R軟件包，提出了基于DNMF的基因排序模型，證明了基于DNMF的基因排序分析方法優(yōu)于