通過內源性分子網絡揭示胃腺癌細胞異質性產生的機制研究.pdf

1、腫瘤細胞功能表型異質性是腫瘤的一種常見現象，異質性的存在阻礙了腫瘤的研究和治療。目前主要有兩種理論框架(克隆演化理論和癌癥干細胞理論)理解腫瘤異質性的產生機制。這兩種理論框架認為基因突變、表觀遺傳學修飾和微環(huán)境的影響是腫瘤細胞功能表型異質性的主要來源，并能在一定程度上較好地解釋異質性的產生機制。但是近年的一些實驗研究發(fā)現這三種來源并不能完全解釋細胞功能表型異質性現象，一些原核和真核細胞在基因突變、表觀遺傳學修飾和微環(huán)境相同的情況下依然存

2、在異質性現象。近年來，本實驗室提出了一個系統的定量框架-內源性分子網絡假說，來理解腫瘤的發(fā)生和演化過程。本文根據內源性分子網絡理論，構建了一個核心的胃癌內源性分子網絡，并用非線性的隨機動力系統進一步定量研究腫瘤細胞的異質性。
　　在細胞層次上，胃癌可以分為兩種不同的細胞功能表型：胃型和腸型。但目前對于維持著兩種細胞表型以及調控這兩種表型轉換的分子機制仍不清楚。通過與實驗數據對比發(fā)現，本研究構建的胃癌內源性分子網絡描述了正常胃上皮細

3、胞和胃癌細胞表型的主要特征。研究結果揭示了維持胃癌上皮細胞的表型起關鍵作用的四種正反饋回路：生長因子相關、細胞周期相關、炎癥相關和胃/腸上皮細胞分化相關。
　　本文首次發(fā)現了維持胃癌上皮細胞異質性的新機制：正反饋回路Sox2-Shh和 Gastrin-Wnt/β-catenin-Cdx2分別是維持胃型和腸型胃癌細胞表型的關鍵因素。通過分析胃癌內源性網絡的功能表型景觀發(fā)現，胃癌細胞的演化途徑是異質性的，并可以用一些包含關鍵因子的動力