他克莫司治療乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病的隨機對照臨床試驗.pdf

1、背景與目的：
　　1/3全球人口有血清學(xué)證據(jù)表明現(xiàn)在或者曾經(jīng)感染過乙型肝炎病毒，世界范圍內(nèi)約3.5～4.0億人口是乙型肝炎病毒攜帶者，尤其在亞洲國家更為明顯，因此乙型肝炎病毒是世界上最常見的致病原之一。中國被認為是乙型肝炎病毒的高發(fā)病地區(qū)。乙型肝炎病毒感染后人體可通過多種機制導(dǎo)致肝外臟器損傷，腎臟是其中最常見的靶器官，臨床表現(xiàn)為乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎，在乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的所有病理類型中，乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病是最常見病理

2、類型，在兒童患者中，該病有較高的自愈趨勢，但是在成年患者，約1/3患者最終進展為慢性腎衰竭（尿毒癥期）。目前對于成年患者的乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病在治療上存在各種爭議，缺乏標準治療方案。但是抗病毒治療在各種治療方案都得到大家共識。本研究旨在通過隨機、對照、前瞻性的臨床試驗，評估他克莫司聯(lián)合恩替卡韋和小劑量糖皮質(zhì)激素治療乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病的臨床療效。
　　方法：
　　符合條件的入組患者共38例，按隨機分為試驗組19例

3、和對照組19例，試驗組給予他克莫司(0.05 mg·kg-1·d-1)、糖皮質(zhì)激素（醋酸潑尼松，0.5 mg·kg-1·d-1）及恩替卡韋(0.5mg/d)聯(lián)合治療，對照組接受恩替卡韋(0.5 mg/d)單一療法。在治療第一個月他克莫司全血谷濃度我們將控制在3～5μg/L，對2個月尿蛋白仍無緩解者，我們會根據(jù)實際情況增加他克莫司劑量，使他克莫司全血谷濃度控制在5～8μg/L而對于尿蛋白獲得完全緩解的病例，在完全緩解后2個月，開始緩慢減撤

4、他克莫司劑量，每個月減量當(dāng)前他克莫司用量的25％，直至停止用藥。同法減撤激素劑量。同時定期檢測患者尿蛋白、血肌酐、尿素、他克莫司血藥濃度等指標，以主要終點來評估患者療效，包括完全緩解率及部分緩解率，以次要終點判斷患者是否退出試驗。
　　結(jié)果：
　　兩組患者在基線參數(shù)比較（包括實驗室參數(shù)及臨床參數(shù)）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在治療第6個月及12個月試驗組總緩解率分別為88.89％、94.44％，但在對照組僅38.89％、58.82％，

5、研究結(jié)束時，在所有CR患者中，從入組開始治療到獲得完全緩解兩組所用平均時間分別為試驗組6.44個月、對照組11.28個月，兩組間差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.026)，與對照組相比，試驗組尿蛋白獲得明顯緩解，且兩組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義，在治療的6個月、12個月、18個月、24個月，兩組間尿蛋白比較P值分別為0.00、0.022、0.025、0.030。在治療結(jié)束時，試驗組和對照組在HBsAg、 HBeAb和乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病變化差

6、異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組在自身基線水平對照方面，HBsAg血清陰性率，試驗組由原來的0％升至27.78％(P=0.047)，對照組則由原來的0％升至29.41％(P=0.039); HBV-DNA血清陰性率，試驗組由原來的0％升至66.67％，對照組則由原來的0％升至64.71％(P=0.000)。試驗組有1例、對照組有2例因達到次要終點而退出本次試驗。他克莫司的血藥濃度，在治療第1個月，波動在1.8～10.2μg/L，但是在后續(xù)治療過程中

7、，他克莫司的血藥濃度都比較穩(wěn)定，基本維持在3～8μ/L。1例患者在撤去他克莫司后，蛋白尿復(fù)發(fā)，當(dāng)恢復(fù)到原來的血藥濃度后，該病例再次獲得蛋白尿完全緩解。在獲得完全緩解的病例中，他克莫司的有效血藥濃度平均值為4.04μg/L，獲得完全緩解的平均時間為8.23個月。試驗組有1例在他克莫司減量過程中尿蛋白復(fù)發(fā)。兩組不良反應(yīng)可控、輕微，不良反應(yīng)兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　結(jié)論：
　　我們認為對于乙型肝炎病毒相關(guān)性膜性腎病，他克莫