結(jié)核病中西醫(yī)結(jié)合治療方案研究,安全性、有效性隨機、雙盲、安慰劑、平行對照、多中心臨床試驗方案.pdf

1、目的：
　　形成符合我國國情的中西醫(yī)結(jié)合治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核的治療方案。提高復(fù)治肺結(jié)核患者的治愈率，降低耐藥、耐多藥甚至廣泛耐藥的發(fā)生幾率。此項研究擬提高復(fù)治涂陽肺結(jié)核治愈率、提高痰菌轉(zhuǎn)陰率，改善結(jié)核病患者的生活質(zhì)量、減輕化療藥物的毒副作用，從而達到降低肺結(jié)核耐藥發(fā)生幾率的作用。同時，進一步組建優(yōu)化中西醫(yī)結(jié)合治療肺結(jié)核的人才隊伍，提高中醫(yī)防治重大傳染病肺結(jié)核病的整體水平，為最終達到控制結(jié)核病這一總體目標(biāo)奠定堅實的基礎(chǔ)。
　　方

2、法：
　　采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床研究。研究對象：14家協(xié)作參加單位總病例數(shù)為812例，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院負(fù)責(zé)收治58例復(fù)治塗陽肺結(jié)核患者。隨機化方案:采用分層（以中心為分層）區(qū)組隨機化分配方法，由數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析單位中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所臨床評價中心根據(jù)臨床試驗方案制定隨機化分配方案，并通過中央隨機分配網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對隨機分配方案進行實施與管理，臨床試驗醫(yī)生通過網(wǎng)絡(luò)獲取受試者分配編碼。對照方法:為

3、克服研究者、受試者及參加療效與安全性評價的人員等由于心理因素形成的偏倚，客觀評價試驗方案的療效與安全性，本臨床試驗采用安慰劑做對照。盲法：本次臨床試驗采用雙盲技術(shù)，根據(jù)研究的證候分型制備相應(yīng)中藥的模擬劑，所有臨床試驗用中藥，包括試驗與對照用藥均采用統(tǒng)一包裝，研究藥物的設(shè)盲工作由吉林省中醫(yī)藥科學(xué)院重大專項辦公室、中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所臨床評價中心及藥物制作單位共同完成。本試驗采用二級設(shè)盲方法。干預(yù)措施：對照組采用在統(tǒng)一化療方

4、案3HRZELfx/5HRLfx基礎(chǔ)上根據(jù)不同的中醫(yī)證候分別加用不同的中藥模擬劑，包括滋陰潤肺配方顆粒模擬劑、滋陰降火配方顆粒模擬劑及雙百配方顆粒模擬劑。試驗組采用在統(tǒng)一化療方案3HRZELfx/5HRLfx基礎(chǔ)上根據(jù)不同的中醫(yī)證候分別加用不同的辨證治療中藥，滋陰潤肺配方顆粒（1號藥物）、滋陰降火配方顆粒（1號±2號藥物）及雙百配方顆粒（1號±3號藥物）。強化期：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星每日1次，共3個月。鞏固期：

5、異煙肼、利福平、左氧氟沙星每日1次共5個月。本課題研究療程為8個月（一個月以30天計算），在第3、5月根據(jù)變化后的證候調(diào)整用藥，并通過網(wǎng)絡(luò)再次申請藥物編號。
　　結(jié)果：
　?。?）中醫(yī)證候療效評價研究結(jié)果表明：治療組和對照組在治療240±14天時，中醫(yī)證候療效評價研究比較差異具有顯著性（P<0.05）；
　　（2）中醫(yī)癥狀積分兩組患者同一時間點組間比較評價研究結(jié)果表明：治療組在治療90±7天時，肺陰虛證、陰虛火旺證、氣

6、陰兩虛證與對照組相比，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療組在治療150±7天時，肺陰虛證與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；氣陰兩虛證與對照組相比，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；治療150±7天時，治療組與對照組在陰虛火旺證的比較上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組在治療240±7天時，肺陰虛證與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；氣陰兩虛證與對照組相比，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0

7、.01）；治療240±7天時，治療組與對照組在陰虛火旺證的比較上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。
　?。?）中醫(yī)癥狀積分治療組患者治療前后研究結(jié)果表明：治療組肺陰虛證、陰虛火旺證、氣陰兩虛證三種證型在治療90±7天時、150±7天時、240±7天時與治療前比較，差異均具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；治療150±7天時與治療90±7天時比較，三種證型均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）；治療240±7天時與治療150±7天時比較

8、，三種證型均具有顯著顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.01）；治療240±7天時與治療150±7天時比較，三種證型均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。
　?。?）中醫(yī)癥狀積對照組患者治療前后研究結(jié)果表明：對照組組肺陰虛證、陰虛火旺證、氣陰兩虛證三種證型在治療90±7天時、150±7天時、240±7天時與治療前比較，差異均具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；治療150±7天時與治療90±7天時比較，三種證型均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）；治

9、療240±7天時與治療90±7天時比較，三種證型均具有顯著顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.01）；治療240±7天時與150±7天時比較，肺陰虛證、陰虛火旺證均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）；氣陰兩虛證在治療150±7天時與治療240±7天時比較，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。
　?。?）生活質(zhì)量評價研究結(jié)果表明：經(jīng)治療150±7天時，治療組生理功能明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；經(jīng)治療240±7天時，在生理功

10、能、生理職能、情感職能、社會功能、精神健康、精力、一般健康狀況等方面，治療組的改善程度明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；
　?。?）Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子評價研究結(jié)果表明：IL-2治療組在治療90±7天時、240±7天時與對照相比，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組在治療150±7天時與對照組相比，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。IFN-γ治療組在治療90±7天時、150±7天時、240±7

11、天時與對照組相比，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。TGF-β治療組在治療90±7天時、240±7天時與對照組相比，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組與對照組在治療150±7天時相比，TGF-β無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。IL-4比較治療組與對照組在治療90±7天時相比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）；治療組在治療150±7天時、240±7天時與對照組相比，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。IL-5在治療90±7天時

12、、50±7天時治療組與對照組相比均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組在治療240±7天時與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。IL-6在治療90±7天時、150±7天時、240±7天時治療組與對照組相比均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。IL-10在治療90±7天時、150±7天時、240±7天時治療組與對照組相比均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。
　　（7）痰菌陰轉(zhuǎn)率評價研究結(jié)果表明：治療30±7天時，治療組痰菌轉(zhuǎn)陰率與

13、對照組痰菌轉(zhuǎn)陰率相比較，兩組具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）；治療60±7天時，治療組痰菌轉(zhuǎn)陰率與對照組痰菌轉(zhuǎn)陰率相比較，兩組具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01）；治療90±7天時，治療組痰菌轉(zhuǎn)陰率與對照組痰菌轉(zhuǎn)陰率相比較，兩組無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。
　　（8）結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果表明：入組時，治療組涂陽5例，培養(yǎng)陽性20例，其中藥物敏感15例，對照組涂陽4例，培養(yǎng)陽性17例，其中藥物敏感13例；治療90±7天時治療

14、組與對照組均涂陽0例，治療組培養(yǎng)陽性1例，其中藥物敏感0例，對照組培養(yǎng)陽性4例，其中藥物敏感0例；治療240±7天時治療組與對照組均涂陽0例，治療組培養(yǎng)陽性0例，對照組培養(yǎng)陽性1例，其中藥物敏感0例。
　　（9）肺部CT治療前后病灶情況比較：治療240±7天時與入組時，治療組與對照組胸部CT病灶吸收情況相比較，兩組具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。
　　(10)肺部CT治療前后空洞改變情況比較：治療240±7天時與入組時，治療

15、組與對照組胸部CT空洞情況相比較，兩組具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。
　　(11)安全性指標(biāo)治療30±7天時評價研究結(jié)果表明：治療組和對照組治療30±7天時WBC、HGB比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）；治療組和對照組治療30±7天時PLT比較有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。治療組和對照組治療1月時ALT、ALP比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）；AST、TBIL、GGT、ALB治療30±7天時與對照組比較，P>0.05，差

16、異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組和對照組治療30±7天時UREA、CREA、UA比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。
　　(12)安全性指標(biāo)治療60±7天時評價研究結(jié)果表明：治療組和對照組治療60±7天時WBC比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組和對照組治療60±7天時RBC、PLT、HGB比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組和對照組治療60±7天時ALT與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；AST、ALP、GGT比較有

17、顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；TBIL、ALB治療60±7天時與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組和對照組治療60±7天時UA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）；UREA、CREA與對照組比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。
　　(13)安全性指標(biāo)治療90±7天時評價研究結(jié)果表明：治療組和對照組治療90±7天時WBC比較有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；RBC、PLT、HGB比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05

18、）。治療組和對照組治療90±7天時ALT、AST、ALP比較，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）； TBIL、GGT、ALB治療90±7天時與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組和對照組治療90±7天UA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）；UREA、CREA與對照組比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。
　　(14)安全性指標(biāo)治療120±7天時評價研究結(jié)果表明：治療組和對照組治療120±7天時PLT比較有顯著

19、統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；治療組和對照組治療120±7天時WBC、RBC、HGB比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組和對照組治療120±7天時ALT、AST、ALP、GGT比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；TBIL、ALB治療120±7天時與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組和對照組治療120±7天時UA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）；UREA、CREA與對照組比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。

20、
　　(15)安全性指標(biāo)治療150±7天時評價研究結(jié)果表明：治療組和對照組治療150±7天時PLT比較有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；WBC治療150±7天時相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組和對照組治療150±7天時、RBC、HGB比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組和對照組治療150±7天時ALP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）； ALT、AST、TBIL、GGT、ALB治療150±7天時與對照組相比

21、，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組和對照組治療150±7天時UREA、CREA、UA與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。
　　(16)安全性指標(biāo)治療180±7天時評價研究結(jié)果表明：治療組和對照組治療180±7天時PLT比較有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；治療組和對照組治療180±7天時WBC、RBC、HGB比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組ALP治療180±7天時與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.

22、05）；ALT、AST、GGT、TBIL、ALB治療180±7天時與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組和對照組治療180±7天時UREA、CREA、UA與對照組比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。
　　(17)安全性指標(biāo)治療210±7天時評價研究結(jié)果表明：治療組和對照組治療210±7天時PLT差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；治療組和對照組治療210±7天時WBC、RBC、HGB比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05

23、）。治療組和對照組治療210±7天時ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、ALB比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組和對照組治療210±7天時UREA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）；CREA、UA與對照組比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。
　　(18)安全性指標(biāo)治療240±7天時評價研究結(jié)果表明：治療組和對照組治療240±7天時PLT差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組和對照組治療240±7天時WB

24、C、RBC、HGB比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組和對照組治療210±7天時ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、ALB比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療組和對照組治療240±7天時UREA、CREA、UA與對照組比較，無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。
　　(19)病例入組及脫落人群分析評價研究結(jié)果表明：治療組入組29例，對照組入組29例，其中治療組脫落4例，對照組脫落5例。兩組脫落例數(shù)相比（P=1.00），P

25、>0.05，不具有統(tǒng)計學(xué)差異。
　　(20）患者服藥依從性分析評價研究表明：兩組患者8個時間點服藥率均在99％以上，兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均>0.05）。
　　結(jié)論：
　　（1）中藥顆粒沖劑治療組患者與模擬劑對照組患者減少治療前后胸部CT病灶情況及空洞改變情況，均具有一定的優(yōu)勢，同時痰培養(yǎng)及藥敏試驗亦發(fā)現(xiàn)治療組可減少培養(yǎng)陽性例數(shù)。
　?。?）中藥顆粒沖劑治療組患者中醫(yī)證候療效評價、中醫(yī)癥狀積分及生活質(zhì)

26、量等評價優(yōu)于與模擬顆粒沖劑對照組患者；由于結(jié)核病屬于慢性消耗性疾病，中藥顆粒沖劑治療組可提高患者生活質(zhì)量，降低化療藥物對機體的二次打擊與多重危害。
　?。?）中藥顆粒沖劑治療組患者保肝降酶、解毒增效、患者隨訪自覺癥狀改善及強化期抗酸桿菌染色涂片陰轉(zhuǎn)率均優(yōu)于模擬劑對照組患者。
　?。?）中藥顆粒沖劑治療組患者 Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子評價，部分指標(biāo)優(yōu)于模擬劑對照組，與祖國醫(yī)學(xué)“辨證論治，有是證用是方”起到了“扶正祛邪”，從西