A型肉毒毒素（衡力）治療腦卒中后上肢痙攣的安全性和有效性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照臨床研究.pdf

1、目的：
　　評(píng)價(jià)衡力（蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司制造）的200單位注射劑量，對(duì)腦卒中后痙攣上肢治療的安全性及有效性，若合并拇指張力增高的受試者則注射240單位。
　　方法：
　　1.研究設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)。本試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)僅為本中心所入選病例。
　　2.研究對(duì)象：2014年10月至2015年4月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院就診入組的腦卒中伴上肢痙攣的患者22例，入組前于基

2、線期自動(dòng)退出1例，按入組時(shí)間順序隨機(jī)分至衡力組和安慰劑組，其中衡力組14例，安慰劑組7例。
　　3.治療方法：衡力組予衡力（A型肉毒毒素）痙攣上肢注射治療；安慰劑組予以安慰劑痙攣上肢注射治療。
　　4.觀察指標(biāo)及時(shí)間點(diǎn)：一般人口學(xué)資料在治療前調(diào)查作為基線期；改良Ashworth痙攣量表（Modified Ashworth scale，MAS）和殘疾評(píng)定量表（Disability Assessment Scale，DAS）、H

3、max/Mmax、簡(jiǎn)易Fugl-Meyer量表及受試者生命體征在基線期、0天、1周、4周、6周、8周、12周、16周、18周各評(píng)估1次；總體評(píng)估量表在治療后1周、4周、6周、8周、12周、16周、18周各評(píng)估1次；血尿常規(guī)、血生化和心電圖在基線期、6周、12周、18周周結(jié)束時(shí)各檢測(cè)1次；尿妊娠試驗(yàn)（育齡期婦女）、乙肝表面抗原和抗HCV在基線期、12周、18周周結(jié)束時(shí)各檢測(cè)1次記錄兩組治療后不良事件。
　　結(jié)果：
　　基線資料

4、
　　本研究實(shí)際納入病例21例，其中衡力組14例，安慰劑組7例，兩組年齡、身高、體重分布基線比較，經(jīng)成組 t檢驗(yàn)體重分布比較，無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。
　　主要療效指標(biāo)
　　2.1.改良Ashworth痙攣量表（Modified Ashworth scale，MAS）療效評(píng)定
　　治療后1周、4周、8周、12周個(gè)時(shí)間點(diǎn)衡力組與安慰劑組組間比較，腕屈肌、四指屈肌、拇指屈肌的肌張力MAS評(píng)級(jí)，經(jīng)

5、卡方檢驗(yàn)：衡力組較基線的MAS評(píng)級(jí)降低，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；安慰劑組較基線的MAS評(píng)級(jí)變化無差異，P>0.05。衡力組優(yōu)于安慰劑組。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，衡力組優(yōu)于安慰劑組。
　　2.2.殘疾評(píng)定量表（Disability Assessment Scale，DAS）療效評(píng)定
　　2.2.1.受試者在注射治療后0天、1周、4周、6周、8周、12周、16周、18周8個(gè)隨訪點(diǎn)，經(jīng)卡方檢驗(yàn)：衡力組較基線的

6、DAS評(píng)級(jí)降低，P<0.05，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。核心研究期，即注射后0天、1周、4周、6周、8周、12周，安慰劑組較基線的DAS評(píng)級(jí)變化無差異，P>0.05；擴(kuò)展研究期，各訪視點(diǎn)，16周和18周，安慰劑組較基線期的DAS評(píng)級(jí)比較，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.2.2.衡力組4周、6周隨訪點(diǎn)組內(nèi)變化值，同安慰劑組12周、18周訪視組內(nèi)化值相比，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.3.總體評(píng)估量表（Globa

7、l Assessment Scale，GAS）評(píng)定
　　2.3.1.組內(nèi)比較
　　醫(yī)師在注射后每次隨訪時(shí)時(shí)使用 GAS評(píng)分，衡力組各個(gè)訪視點(diǎn)同基線值比較，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。安慰劑組1周、4周、6周、12周的訪視點(diǎn)GAS評(píng)分值同基線值對(duì)比，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，P>0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；安慰劑組16周、18周訪視點(diǎn)GAS評(píng)分值同基線值比較，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.3.2.組間對(duì)比<

8、br>　　0天、1周、4周、6周、12周這五個(gè)隨訪期，衡力組和安慰劑組相對(duì)應(yīng)的GAS評(píng)分各對(duì)應(yīng)比較，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，各點(diǎn)P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　16周、18周訪視期GAS值組間對(duì)應(yīng)比較，P值均大于0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.4.同一治療點(diǎn)組間相比較，即安慰劑組：12周安慰劑+6周注射用A型肉毒毒素（衡力）；衡力組6周時(shí)。
　　2.4.1.安慰劑組18周時(shí)MAS、DAS評(píng)分較基線時(shí)的改變與衡力組6周時(shí)MAS、

9、DAS評(píng)分較基線時(shí)的改變，P值均大于0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.4.2.安慰劑組18周時(shí)GAS評(píng)分較基線時(shí)的改變與衡力組6周時(shí)GAS評(píng)分較基線時(shí)的改變，P值大于0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.5.Hmax/Mmax
　　2.5.1.受試者在注射治療后0天、1周、4周、6周、8周、12周、16周、18周8個(gè)隨訪點(diǎn)，經(jīng)卡方檢驗(yàn)：衡力組較基線的Hmax/Mmax降低，P<0.05，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。核心研究期，即注射后

10、0天、1周、4周、6周、8周、12周，安慰劑組較基線的Hmax/Mmax變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05；擴(kuò)展研究期，各訪視點(diǎn)，16周和18周，安慰劑組較基線期的Hmax/Mmax比較，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.5.2.衡力組4周、6周隨訪點(diǎn)組內(nèi)變化值，同安慰劑組12周、18周訪視組內(nèi)化值相比，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，P>0.05，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.6.簡(jiǎn)易Fugl-Meyer量表
　　受試者在注射治療后0天、

11、1周、4周、6周、8周、12周、16周、18周8個(gè)隨訪點(diǎn)，經(jīng)卡方檢驗(yàn)：衡力組較基線的簡(jiǎn)易 Fugl-Meyer量表的評(píng)分升高，P<0.05，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。核心研究期，即注射后0天、1周、4周、6周、8周、12周，安慰劑組較基線的簡(jiǎn)易Fugl-Meyer量表的評(píng)分升變化無差異，P>0.05；擴(kuò)展研究期，各訪視點(diǎn)，16周和18周，安慰劑組較基線期的簡(jiǎn)易Fugl-Meyer量表的評(píng)分比較，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　3.治療安全

12、性
　　治療前和治療后1周、6周、12周、18周結(jié)束時(shí)，兩組患者血尿常規(guī)、肝腎功和心電圖均未見明顯異常；入組后兩組患者均無增加合并用藥；治療后第1周、4周、6周、12周、16周、18周，衡力組及安慰劑組均未見副反應(yīng)，經(jīng)Z檢驗(yàn)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。治療全過程中兩組均未見發(fā)生不良事件和嚴(yán)重不良事件。
　　4.脫落與剔除病例
　　在治療過程中，脫落總脫落病例數(shù)3例，脫落率為13.63％，低于20%。入選病例均符合研

13、究需求。
　　結(jié)論：
　　衡力（A型肉毒毒素）于肌腹內(nèi)注射，在腦卒中后上肢痙攣治療中副反應(yīng)小，治療效果及安全性好，患者依從性較好。
　　創(chuàng)新性
　　1.國(guó)內(nèi)首次進(jìn)行衡力（A型肉毒毒素）的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照臨床研究，來驗(yàn)證其在治療腦卒中后上肢痙攣中的有效性和安全性，為衡力（A型肉毒毒素）在臨床中的應(yīng)用提供安全有效的證明。
　　2.首次按照藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(Good Clinical Practic