鉍毒性的大鼠組織學研究.pdf

1、目前含鉍類藥物如枸櫞酸鉍鉀、果膠鉍等廣泛應用于胃炎、胃及十二指腸潰瘍、Hp的根除治療中，馬斯特里赫特Ⅳ共識推薦在克拉霉素高耐藥且有條件的地區(qū)含鉍劑四聯(lián)療法作為一線根除幽門螺旋桿菌方案。但是由于鉍劑在我國為非處方藥且價格相對低廉，許多基層醫(yī)院將鉍劑做為胃黏膜保護劑而長期使用，這極容易導致人體內(nèi)過量鉍蓄積而產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀或腎衰竭。既往研究顯示，服用正常劑量及正規(guī)療程的鉍劑，鉍在體內(nèi)極少蓄積，停藥4-6周后基本排除干凈，很少引起毒副作用

2、，但如果超劑量或長時間應用鉍劑，則引起錐體外系損傷或腎衰竭的風險就大大增加，所以對于長期或過量服用鉍劑的患者，臨床醫(yī)師應注意大量蓄積在體內(nèi)的鉍所誘發(fā)的毒性反應。在含鉍劑的根除Hp四聯(lián)方案中抑酸藥與鉍劑同時存在，但我國建國以來各版本的藥典上均指出:PPI不宜與鉍劑同時服用，會引起鉍的吸收增多。鑒于以上幾點問題，我們設計了以下隨機對照動物實驗，以期了解鉍在相關組織中的狀況。
　　目的：
　　1、研究大鼠連續(xù)應用2周、4周不同濃度

3、鉍劑后血清及腎、肝、腦組織中鉍的蓄積量及相對應的肝功相關指標的變化及各臟器病理改變，并觀察停藥2周后各項檢驗結(jié)果有無變化。
　　2、探討抑酸藥是否會增加鉍的吸收。
　　方法：
　　實驗1）將體重230-250g的70只雄性Wistar大鼠隨機分為5組，每組14只，2只為預備鼠（防止實驗過程中大鼠意外死亡影響實驗結(jié)果）。分為空白對照組、人體等效劑量組(40mg/kg)、低劑量組(200mg/kg)、中劑量組(500mg/

4、kg)、高劑量組（1000mg/kg）4組（括號中數(shù)值均為鉍的實際含量），按各實驗組用藥濃度將相應量的鉍劑溶解于蒸餾水中，每日上午10點灌胃1次，大鼠每次灌藥量依據(jù)8ml/kg算得，空白組予以等量蒸餾水灌胃。2周后麻醉處死各組4只大鼠，獲得血清2份，一份送檢測鉍濃度，另一份送檢測肝功(γ-GT、ALP、ALT、AST)。4周后麻醉處死每組4只大鼠，血清送檢項目同2周，并取大鼠肝、腦、腎組織一份送檢測鉍濃度，一份送檢病理。停藥2周（即6周

5、）時分別麻醉處死每組4只大鼠，每只大鼠的檢測項目除病理外同2周時。
　　實驗2）將體重232-250g的10只雄性Wistar大鼠隨機分為2組。分別給予40mg/kg（換算成實際鉍含量計量）枸櫞酸鉍鉀和40mg/kg枸櫞酸鉍鉀+埃索美拉唑鎂腸溶片3.6mg/kg，按2組不同用藥將相應量藥物溶解于蒸餾水中，大鼠每次灌藥量依據(jù)8ml/kg算得，每天上午11點灌胃一次，連續(xù)2周后麻醉處死各組全部大鼠后獲得血清送檢測鉍濃度。
　　結(jié)

6、果：
　　1、實驗1）結(jié)果:
　　1.1血清鉍濃度:用藥2周后，空白對照組、人體等效劑量組、低劑量組三組間兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，低劑量組、中劑量組、高劑量組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。4周時，5組間差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。停藥2周后各組濃度值均快速降低，低劑量組與人體等效劑量組之間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，低劑量組、中劑量組、高劑量組3組之間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。具

7、體數(shù)據(jù)見表1、2。
　　1.2腎、腦、肝組織鉍濃度:用藥28d時，500mg/kg、200mg/kg和40mg/kg三組之間腎、肝組織中鉍濃度差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而500mg/kg與1000mg/kg組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。停藥14d后，各劑量組濃度均大幅降低，低劑量組、中劑量組、高劑量組三組間腎臟、肝臟鉍濃度差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。28d時各組腦鉍濃度比較:低劑量組、中劑量組和人體等效劑量

8、組三組之間兩兩比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。中劑量組、高劑量組2組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。停藥2周后各組腦組織鉍濃度均顯著降低。中劑量組、高劑量組、低劑量組三組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且數(shù)值均高于人體等效劑量組。具體數(shù)據(jù)見表3-8。
　　1.3肝功變化:一、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶）用藥2周時大鼠血清中γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶值空白組與40mg/kg組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，40mg/kg組、20

9、0mg/kg組、500mg/kg組三組間兩兩比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，500mg/kg組與1000mg/kg組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。用藥4周時大鼠血清中γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶值40mg/kg組、200mg/kg組較2周時差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，500mg/kg組、1000mg/kg組較2周時差異無統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。停藥2周后大鼠血清中γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶值40mg/kg組、200mg/kg組、5

10、00mg/kg組、1000mg/kg組均顯著降低，與空白組數(shù)值比較差異不顯著(P＞0.05)。具體數(shù)據(jù)見表9。
　　二、堿性磷酸酶）用藥2周、4周及停藥后2周各組堿性磷酸酶值差異均無統(tǒng)計學意義（P值均大于0.05）。具體數(shù)據(jù)見表9。
　　三、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）大鼠在應用鉍劑2周、4周及停藥后2周，40mg/kg、200mg/kg及500mg/kg組各組間及與空白組之間兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，1000mg/

11、kg組在用藥4周時丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶值較用藥2周時及空白組數(shù)值差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，停藥2周后較4周時數(shù)值差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，較空白組數(shù)值差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。具體數(shù)據(jù)見表10。
　　四、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）大鼠在應用鉍劑2周、4周及停藥后2周，40mg/kg、200mg/kg組各組間及與空白組之間兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，500mg/kg、1000mg/kg組在用藥2周及

12、4周時丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶值較空白組數(shù)值差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但中劑量組、高劑量組兩組間丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶值差異不顯著(P＞0.05)，500mg/kg組用藥2周、4周時丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶值差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，1000mg/kg組用藥2周、4周時丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶值差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。停藥2周后中劑量組、高劑量組數(shù)值較用藥2周、4周差異顯著(P＜0.05)，較空白組數(shù)值差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

13、
　　1.4腎、腦、肝組織的病理變化:4周時僅1000mg/kg組大鼠的肝組織見退行性病變，腎組織出現(xiàn)部分腎小球充血改變，腦組織未見明顯病理改變。余劑量組各臟器均未見明顯病理損傷改變。
　　2、實驗2）結(jié)果:加用抑酸藥組較單用鉍劑組血鉍濃度明顯升高且具有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。
　　結(jié)論：
　　1、服用鉍劑后重金屬鉍元素會吸收入血，14d時，當鉍劑用藥量達到一定值后大鼠血清鉍濃度才會出現(xiàn)升高，且在一定劑量范圍

14、內(nèi)與用藥量呈正相關關系。28d時血鉍濃度達到峰值。停藥14d后血清鉍濃度迅速降低，一定用藥劑量內(nèi)可降至正常水平，超過該劑量恢復至正常水平則需要更長時間。
　　2、鉍元素吸收入血后在肝、腎、腦組織中沉積，且蓄積量隨著給藥劑量和時間的增加而增加，4周時達到峰值。鉍劑達到一定藥物濃度后才會引起γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶數(shù)值變化，且在一定濃度范圍內(nèi)隨用藥劑量的增加而增加，超過一定的藥物濃度則數(shù)值不再繼續(xù)升高。一定鉍劑濃度范圍內(nèi)γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶數(shù)

15、值隨用藥時間的增加而增加，超過一定的藥物濃度則數(shù)值不再與用藥時間呈正比例關系。血清γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶值在實驗鉍劑濃度范圍內(nèi)停藥2周后可基本恢復正常。在實驗用鉍劑濃度及時間范圍內(nèi)不會引起大鼠血清堿性磷酸酶數(shù)值變化。大鼠在服用1000mg/kg鉍劑4周后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶出現(xiàn)增高，停藥2周后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶下降至正常水平。大鼠在服用500mg/kg、1000mg/kg鉍劑2周后出現(xiàn)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高，但與計量及時間并未呈現(xiàn)正相關關系，