鉍毒性的大鼠組織學(xué)研究.pdf

1、目前含鉍類藥物如枸櫞酸鉍鉀、果膠鉍等廣泛應(yīng)用于胃炎、胃及十二指腸潰瘍、Hp的根除治療中，馬斯特里赫特Ⅳ共識推薦在克拉霉素高耐藥且有條件的地區(qū)含鉍劑四聯(lián)療法作為一線根除幽門螺旋桿菌方案。但是由于鉍劑在我國為非處方藥且價(jià)格相對低廉，許多基層醫(yī)院將鉍劑做為胃黏膜保護(hù)劑而長期使用，這極容易導(dǎo)致人體內(nèi)過量鉍蓄積而產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀或腎衰竭。既往研究顯示，服用正常劑量及正規(guī)療程的鉍劑，鉍在體內(nèi)極少蓄積，停藥4-6周后基本排除干凈，很少引起毒副作用

2、，但如果超劑量或長時(shí)間應(yīng)用鉍劑，則引起錐體外系損傷或腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)就大大增加，所以對于長期或過量服用鉍劑的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)注意大量蓄積在體內(nèi)的鉍所誘發(fā)的毒性反應(yīng)。在含鉍劑的根除Hp四聯(lián)方案中抑酸藥與鉍劑同時(shí)存在，但我國建國以來各版本的藥典上均指出:PPI不宜與鉍劑同時(shí)服用，會(huì)引起鉍的吸收增多。鑒于以上幾點(diǎn)問題，我們設(shè)計(jì)了以下隨機(jī)對照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以期了解鉍在相關(guān)組織中的狀況。
　　目的：
　　1、研究大鼠連續(xù)應(yīng)用2周、4周不同濃度

3、鉍劑后血清及腎、肝、腦組織中鉍的蓄積量及相對應(yīng)的肝功相關(guān)指標(biāo)的變化及各臟器病理改變，并觀察停藥2周后各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果有無變化。
　　2、探討抑酸藥是否會(huì)增加鉍的吸收。
　　方法：
　　實(shí)驗(yàn)1）將體重230-250g的70只雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為5組，每組14只，2只為預(yù)備鼠（防止實(shí)驗(yàn)過程中大鼠意外死亡影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果）。分為空白對照組、人體等效劑量組(40mg/kg)、低劑量組(200mg/kg)、中劑量組(500mg/

4、kg)、高劑量組（1000mg/kg）4組（括號中數(shù)值均為鉍的實(shí)際含量），按各實(shí)驗(yàn)組用藥濃度將相應(yīng)量的鉍劑溶解于蒸餾水中，每日上午10點(diǎn)灌胃1次，大鼠每次灌藥量依據(jù)8ml/kg算得，空白組予以等量蒸餾水灌胃。2周后麻醉處死各組4只大鼠，獲得血清2份，一份送檢測鉍濃度，另一份送檢測肝功(γ-GT、ALP、ALT、AST)。4周后麻醉處死每組4只大鼠，血清送檢項(xiàng)目同2周，并取大鼠肝、腦、腎組織一份送檢測鉍濃度，一份送檢病理。停藥2周（即6周

5、）時(shí)分別麻醉處死每組4只大鼠，每只大鼠的檢測項(xiàng)目除病理外同2周時(shí)。
　　實(shí)驗(yàn)2）將體重232-250g的10只雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為2組。分別給予40mg/kg（換算成實(shí)際鉍含量計(jì)量）枸櫞酸鉍鉀和40mg/kg枸櫞酸鉍鉀+埃索美拉唑鎂腸溶片3.6mg/kg，按2組不同用藥將相應(yīng)量藥物溶解于蒸餾水中，大鼠每次灌藥量依據(jù)8ml/kg算得，每天上午11點(diǎn)灌胃一次，連續(xù)2周后麻醉處死各組全部大鼠后獲得血清送檢測鉍濃度。
　　結(jié)

6、果：
　　1、實(shí)驗(yàn)1）結(jié)果:
　　1.1血清鉍濃度:用藥2周后，空白對照組、人體等效劑量組、低劑量組三組間兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，低劑量組、中劑量組、高劑量組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。4周時(shí)，5組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。停藥2周后各組濃度值均快速降低，低劑量組與人體等效劑量組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，低劑量組、中劑量組、高劑量組3組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。具

7、體數(shù)據(jù)見表1、2。
　　1.2腎、腦、肝組織鉍濃度:用藥28d時(shí)，500mg/kg、200mg/kg和40mg/kg三組之間腎、肝組織中鉍濃度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而500mg/kg與1000mg/kg組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。停藥14d后，各劑量組濃度均大幅降低，低劑量組、中劑量組、高劑量組三組間腎臟、肝臟鉍濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。28d時(shí)各組腦鉍濃度比較:低劑量組、中劑量組和人體等效劑量

8、組三組之間兩兩比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。中劑量組、高劑量組2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。停藥2周后各組腦組織鉍濃度均顯著降低。中劑量組、高劑量組、低劑量組三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且數(shù)值均高于人體等效劑量組。具體數(shù)據(jù)見表3-8。
　　1.3肝功變化:一、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶）用藥2周時(shí)大鼠血清中γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶值空白組與40mg/kg組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，40mg/kg組、20

9、0mg/kg組、500mg/kg組三組間兩兩比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，500mg/kg組與1000mg/kg組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。用藥4周時(shí)大鼠血清中γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶值40mg/kg組、200mg/kg組較2周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，500mg/kg組、1000mg/kg組較2周時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。停藥2周后大鼠血清中γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶值40mg/kg組、200mg/kg組、5

10、00mg/kg組、1000mg/kg組均顯著降低，與空白組數(shù)值比較差異不顯著(P＞0.05)。具體數(shù)據(jù)見表9。
　　二、堿性磷酸酶）用藥2周、4周及停藥后2周各組堿性磷酸酶值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均大于0.05）。具體數(shù)據(jù)見表9。
　　三、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）大鼠在應(yīng)用鉍劑2周、4周及停藥后2周，40mg/kg、200mg/kg及500mg/kg組各組間及與空白組之間兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，1000mg/

11、kg組在用藥4周時(shí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶值較用藥2周時(shí)及空白組數(shù)值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，停藥2周后較4周時(shí)數(shù)值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，較空白組數(shù)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。具體數(shù)據(jù)見表10。
　　四、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）大鼠在應(yīng)用鉍劑2周、4周及停藥后2周，40mg/kg、200mg/kg組各組間及與空白組之間兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，500mg/kg、1000mg/kg組在用藥2周及

12、4周時(shí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶值較空白組數(shù)值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但中劑量組、高劑量組兩組間丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶值差異不顯著(P＞0.05)，500mg/kg組用藥2周、4周時(shí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，1000mg/kg組用藥2周、4周時(shí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。停藥2周后中劑量組、高劑量組數(shù)值較用藥2周、4周差異顯著(P＜0.05)，較空白組數(shù)值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

13、
　　1.4腎、腦、肝組織的病理變化:4周時(shí)僅1000mg/kg組大鼠的肝組織見退行性病變，腎組織出現(xiàn)部分腎小球充血改變，腦組織未見明顯病理改變。余劑量組各臟器均未見明顯病理損傷改變。
　　2、實(shí)驗(yàn)2）結(jié)果:加用抑酸藥組較單用鉍劑組血鉍濃度明顯升高且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。
　　結(jié)論：
　　1、服用鉍劑后重金屬鉍元素會(huì)吸收入血，14d時(shí)，當(dāng)鉍劑用藥量達(dá)到一定值后大鼠血清鉍濃度才會(huì)出現(xiàn)升高，且在一定劑量范圍

14、內(nèi)與用藥量呈正相關(guān)關(guān)系。28d時(shí)血鉍濃度達(dá)到峰值。停藥14d后血清鉍濃度迅速降低，一定用藥劑量內(nèi)可降至正常水平，超過該劑量恢復(fù)至正常水平則需要更長時(shí)間。
　　2、鉍元素吸收入血后在肝、腎、腦組織中沉積，且蓄積量隨著給藥劑量和時(shí)間的增加而增加，4周時(shí)達(dá)到峰值。鉍劑達(dá)到一定藥物濃度后才會(huì)引起γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶數(shù)值變化，且在一定濃度范圍內(nèi)隨用藥劑量的增加而增加，超過一定的藥物濃度則數(shù)值不再繼續(xù)升高。一定鉍劑濃度范圍內(nèi)γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶數(shù)

15、值隨用藥時(shí)間的增加而增加，超過一定的藥物濃度則數(shù)值不再與用藥時(shí)間呈正比例關(guān)系。血清γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶值在實(shí)驗(yàn)鉍劑濃度范圍內(nèi)停藥2周后可基本恢復(fù)正常。在實(shí)驗(yàn)用鉍劑濃度及時(shí)間范圍內(nèi)不會(huì)引起大鼠血清堿性磷酸酶數(shù)值變化。大鼠在服用1000mg/kg鉍劑4周后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶出現(xiàn)增高，停藥2周后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶下降至正常水平。大鼠在服用500mg/kg、1000mg/kg鉍劑2周后出現(xiàn)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高，但與計(jì)量及時(shí)間并未呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，