系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的臨床隊(duì)列及生物標(biāo)志物研究.pdf

1、目的:
　　本研究通過(guò)建立單中心及多中心系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(SLE-PAH)研究隊(duì)列，探討疾病的基線特征、危險(xiǎn)因素、預(yù)后因素及療效預(yù)測(cè)因素，同時(shí)尋找SLE-PAH診斷及預(yù)后生物標(biāo)志物。本研究旨在為SLE-PAH的早期診斷、預(yù)后評(píng)估及個(gè)體化分層治療策略提供研究證據(jù)。
　　方法:
　　回顧性收集北京協(xié)和醫(yī)院及全國(guó)13家結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓診治中心基于右心漂浮導(dǎo)管(RHC)確診SLE-PAH患者的基線及隨訪資料

2、。首先進(jìn)行橫斷面疾病基線特征描述，進(jìn)一步納入同期入組CSTAR數(shù)據(jù)庫(kù)的狼瘡非PAH患者進(jìn)行病例對(duì)照分析，通過(guò)Logestic回歸尋找SLE-PAH發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以死亡為主要臨床終點(diǎn)，達(dá)標(biāo)為次要臨床終點(diǎn)，進(jìn)行預(yù)后研究，繪制Kaplan-Meier曲線，并通過(guò)Cox回歸尋找獨(dú)立預(yù)后因素。最后進(jìn)行治療觀察研究，根據(jù)患者基線治療方案將患者分為非PAH靶向治療組和PAH靶向治療組，進(jìn)行短期療效評(píng)估，進(jìn)一步通過(guò)病例對(duì)照研究，尋找治療有效的預(yù)測(cè)

3、因素?；A(chǔ)研究方面，通過(guò)酶聯(lián)免疫反應(yīng)檢測(cè)內(nèi)皮素受體抗體(ERAb)、骨形成蛋白(BMP)受體抗體（包括抗BMPR2抗體、抗ALK1抗體、抗BMPR1A抗體）、生長(zhǎng)分化因子15（GDF-15）在健康對(duì)照、SLE非PAH及SLE-PAH患者血清表達(dá)水平，進(jìn)一步結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，探討上述蛋白與SLE-PAH診斷及預(yù)后相關(guān)性。
　　結(jié)果:
　　單中心研究隊(duì)列共納入SLE-PAH患者155例，多中心研究隊(duì)列共納入SLE-PAH患者310例

4、。臨床研究部分:1、基線特征研究結(jié)果:單中心及多中心研究表明，SLE-PAH中女性所占比例分別為98％、99％，基線年齡分別為34.2±8.4歲、34.8±9.9歲，RHC早期診斷率分別為36.6％、41.6％，肺動(dòng)脈平均壓分別為46.43±11.2mmHg、46.4±12.0mmHg，基線糖皮質(zhì)激素使用率分別為100％、99.4％，基線免疫抑制劑使用率分別為92.3％、96.1％，基線PAH靶向藥使用率分別為62.7％、69.4％。2

5、、危險(xiǎn)因素研究結(jié)果:合并間質(zhì)性肺病(P＜0.001，OR=3.407，95％CI[2.117-5.483])、漿膜炎(P＜0.001，OR=5.105，95％CI[3.214-8.109])、抗U1RNP抗體陽(yáng)性(P＜0.001，OR=12.755，95％CI[8.7867-18.517])、抗SSA抗體陽(yáng)性(P＜0.001，OR=4.736，95％CI[3.308-6.779])以及DLCO/Pred＜70％(P＜0.001,OR=9

6、.538,95％CI[6.106-14.900])為SLE患者發(fā)生PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SLEDAI增高為SLE-PAH獨(dú)立保護(hù)因素(P＜0.001，OR=0.882，95％CI[0.852-0.912])。3、生存分析研究結(jié)果:SLE-PAH患者1，3，5年生存率分別為92.0-94.9％、84.7-85.6％及73.0-73.9％。單中心結(jié)果表明，RAP≤5 mmHg為SLE-PAH的獨(dú)立死亡預(yù)后因素(P=0.046，HR=0.28

7、5，95％CI[0.083，0.979])。多中心結(jié)果表明，CI≥2.5 L/min×m2(P=0.019，HR=0.466，95％CI[0.247，0.880)及RAP≤10mmHg(P=0.032, HR=0.473,95％CI[0.238,0.938])為SLE-PAH的獨(dú)立死亡預(yù)后因素。4、達(dá)標(biāo)預(yù)后研究結(jié)果:SLE-PAH患者1、3、5年達(dá)標(biāo)率分別為31.6-44.8％、54.3-62.8％、63.2-68.9％。單中心結(jié)果表明

8、，RHC早期診斷(P=0.028，HR=1.651,95％CI[1.056,2.580])、低補(bǔ)體(P=0.038, HR=1.633,95％CI[1.028,2.592])及CI≥2.5 L/min×m2(P=0.026，HR=1.830，95％CI[1.075，3.116])為SLE-PAH的獨(dú)立達(dá)標(biāo)預(yù)后因素。多中心結(jié)果表明，漿膜炎(P=0.002，HR=1.802，95％CI[1.231，2.639])、CI≥2.5 L/min×

9、m2(P=0.008, HR=1.782,95％CI[1.165,2.724])及6MWD＜380米(P=0.001，HR=0.490，95％CI[0.318，0.756])為SLE-PAH的獨(dú)立達(dá)標(biāo)預(yù)后因素;5、治療觀察分析結(jié)果:基線PAH靶向治療組患者具有血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)差、PAH病情重的特點(diǎn)。定義的治療有效指標(biāo)可用于評(píng)價(jià)患者病情的整體狀況，且短期治療療效可提示患者長(zhǎng)期預(yù)后。SLE-PAH患者病情活動(dòng)、基線PAH病情較輕、PAH病程短

10、、PAH可逆程度大的患者可能通過(guò)治療獲益。SLE-PAH治療達(dá)標(biāo)后減停PAH靶向藥物的7位患者停藥后PAH仍處于持續(xù)達(dá)標(biāo)狀態(tài);生物標(biāo)志物研究部分:1＞ERAb陰性組患與陽(yáng)性組患者生存曲線無(wú)顯著差異。ERAb陽(yáng)性組患者達(dá)標(biāo)率明顯高于陰性組患者(P=0.060，HR=2.330，95％CI[0.9，3.7])。2＞抗BMPR1A抗體在SLE-PAH組水平顯著升高，抗BMPR1A抗體與患者生存及達(dá)標(biāo)尚未發(fā)現(xiàn)明確相關(guān)性。3＞ GDF-15在SL

11、E-PAH患者中顯著升高。GDF-15≥1200pg/ml是患者死亡的預(yù)后因素(P=0.042，HR=4.961,95％CI[0.8-27.9])。
　　結(jié)論:
　　本研究建立了目前世界范圍最大的通過(guò)RHC確診SLE-PAH單病種研究隊(duì)列，獲得了疾病的基線描述特征及發(fā)病危險(xiǎn)因素，提示針對(duì)具有PAH高危因素（合并肺間質(zhì)病、抗U1RNP陽(yáng)性、抗SSA陽(yáng)性、DLCO＜70％Pred）的SLE患者進(jìn)行PAH亞臨床期監(jiān)測(cè)及篩查，可實(shí)現(xiàn)

12、疾病早期診斷，提高患者臨床預(yù)后。進(jìn)一步獲得SLE-PAH1、3、5年生存率及生存預(yù)后因素(CI≥2.5 L/min×m2，RAP≤5-10mmHg)，以及1、3、5年達(dá)標(biāo)率及達(dá)標(biāo)預(yù)后因素（低補(bǔ)體、漿膜炎、CI≥2.5 L/min×m2、6MWD＜380米、RHC早期診斷），提示針對(duì)存在預(yù)后不良因素的SLE-PAH患者早期進(jìn)行嚴(yán)密的病情觀察及強(qiáng)化治療，可能改善遠(yuǎn)期預(yù)后。SLE-PAH患者心功能較好的患者更容易通過(guò)免疫抑制治療獲益，心功能差