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文檔簡介
1、目的:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一種可累及多個臟器的自身免疫性疾病,中國擁有全球最大的SLE患者群。據流行病學數(shù)據顯示SLE患病率為70/100,000,女性患病率達到113/100,000,按照2013年中國人口總數(shù)約13.8億計算,中國SLE人數(shù)將近100萬。SLE患者早發(fā)動脈粥樣硬化的現(xiàn)象已被公認,歐美國家相繼建立前瞻性隊列來研究SLE動脈粥樣硬化情況,通過探索SLE合并動
2、脈粥樣硬化的自然病程及機制,為臨床干預提供證據。中國SLE診治注冊平臺(Chinese SLE Treatment and Research group CSTAR)的建立為研究國內SLE患者早發(fā)動脈粥樣硬化提供了重大支持。另外,SLE患者HDL的保護心血管功能受損,甚至逆轉為致炎性HDL(piHDL)。HDL的功能轉變與其功能蛋白組成的改變密切相關。
方法:
多中心隊列研究:所有患者知情同意后,在CSTAR平臺上完
3、成注冊。利用標準化的數(shù)據采集工具現(xiàn)場收集所有患者數(shù)據,包括傳統(tǒng)心血管疾病危險因素,SLE相關因素及心血管事件等資料,當日完成采血及化驗檢查,檢測頸動脈內膜中層厚度(Carotid intima-media thickness CIMT)及頸動脈斑塊。所有研究中心按照統(tǒng)一流程完成患者評估及數(shù)據錄入。在橫斷面研究基礎上對SLE患者隨診1年,并每3個月電話或者門診隨診一次,主要采集數(shù)據包括隨訪1年時的傳統(tǒng)心血管疾病危險因素,SLE相關危險因素
4、及心血管事件,復查CIMT及頸動脈斑塊。利用SAS軟件分析SLE患者:①傳統(tǒng)危險因素的患病率,知曉率,治療率及控制率。②基線時臨床心血管疾病的患病率。③基線時CIMT和頸動脈斑塊分布及相關危險因素。④隨訪1年時SLE新發(fā)心血管疾病,頸動脈內膜中層厚度變化及新發(fā)頸動脈斑塊情況,并分析SLE患者頸動脈內膜中層厚度進展的相關危險因素。
單中心病例對照及縱向研究:納入北京協(xié)和醫(yī)院單中心SLE患者,完成踝臂-脈搏波傳導速度(Brachi
5、al Ankle Pulse Wave Velelocity baPWV)測定,評估患者動脈僵硬度分布情況。①在原有隊列橫斷面資料基礎上,按照性別及年齡1∶1匹配健康查體人群(來自于北京協(xié)和醫(yī)院查體中心的志愿者人群),通過病例對照研究來探索SLE患者隨年齡增長的動脈僵硬度變化的特點,利用線性及非線性模型來分析年齡與動脈僵硬度之間的關系,并比較SLE患者與一般人群動脈僵硬度隨年齡增長的差異,分析相關危險因素。②在前瞻性隊列研究基礎上,納入
6、基線時中度以上疾病活動(SLEDAI≥6)的SLE患者,隨訪1年疾病穩(wěn)定后患者的動脈僵硬度,炎性標志物及血脂譜變化情況,并分別分析炎性指標與動脈僵硬度及血脂譜的相關性。
基礎研究部分:患者自于前述巢氏隊列研究人群,并且從基線到隨訪1年的平均PWV下降百分數(shù)大于5%。采用iTRAQ聯(lián)合LCMS/MS(Isobaric tags forrelative and absolute quantitation(iTRAQ) combin
7、ed with nano-flow liquidchromatography-tandem mass spectrometry(nano-LC-MS/MS))檢測HDL蛋白成分,使用MetaCore軟件對各組差異表達蛋白質進行基于GO(Gene Ontology)的生物學過程富集分析。采用Western blotting技術驗證差異蛋白中的代表蛋白。
結果:
多中心隊列研究:基線入組SLE患者831例,中位數(shù)年齡為3
8、0歲(23-45)。387名患者(83.0%)到達1年隨訪時間并完成隨訪,其中完成1年頸動脈超聲復查者為240人,死亡3人(0.36%,包括感染2例,肺動脈高壓1例)。
①高血壓的患病率,知曉率,控制率及達標率分別為24.8%,49.0%,90%和68.1%。糖尿病的患病率,知曉率,控制率及達標率9.0%,38.6%,55.2%及87.5%。血脂紊亂的患病率,知曉率,控制率及達標率65.9%,5.5%,50%及26.7%。肥胖
9、的患病率,知曉率,控制率及達標率20.5%,5.3%,33%及100%。
?、谂R床心血管疾病比例為41例(4.9%),其中冠心病患者為19例(2.3%),腦卒中為18例(2.2%),外周血管疾病為4例(0.5%)。logistic多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡及糖尿病是SLE發(fā)生心血管疾病的獨立危險因素。
③頸動脈內膜增厚比例為23例(2.8%)。左側頸總動脈內膜平均厚度0.59mm(SD,0.17),右側頸總動脈內膜平均厚
10、度為0.58mm(SD,0.17)。頸動脈斑塊為41例(4.93%)。多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn),年齡,HDLC及絕經是SLE發(fā)生心血管疾病的獨立危險因素
?、茈S診1年后,有2名(0.5%)患者發(fā)生了臨床心血管事件,有1例患者新發(fā)生斑塊(0.25%)。新發(fā)生內膜增厚者2例(0.5%)。雙側頸動脈平均增長百分數(shù)為6.5%(SD,9.9%))。多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡,高血壓病史,SLE疾病活動,ESR及使用環(huán)磷酰胺是SLE患者頸動脈內膜
11、增長的預測因子。
病例對照研究:各納入SLE患者165名及志愿者135例。與同年齡組人群比較,SLE患者平均baPWV水平明顯升高。SLE患者動脈僵硬度隨年齡增長的趨勢不同,baPWV在兩組人群各個年齡組間的增量之間均存在明顯差異?;貧w分析發(fā)現(xiàn),兩組人群的動脈僵硬度隨年齡增長的相關系數(shù)存在統(tǒng)計學差異。多元線性相關分析發(fā)現(xiàn),年齡,平均動脈壓,ESR,激素累積使用時間和SLEDAI與SLE患者baPWV水平相關。與社區(qū)人群比較,不
12、同年齡組SLE患者的傳統(tǒng)危險因素明顯增加,表現(xiàn)為危險因素早期暴露及隨年齡增長暴露逐漸增加的現(xiàn)象。將SLE患者按照是否絕經進行亞組分析,發(fā)現(xiàn)未絕經女性SLE患者動脈僵硬度增高與SLEDAI評分,血沉水平和白細胞計數(shù)相關。絕經后動脈僵硬度增高相關危險因素為高血壓病史和糖皮質激素使用時程。
單中心縱向研究:59名患者符合入組及排除標準,中位年齡為31歲。隨訪1年后的SLEDAI下降絕對值為6(4-10),平均baPWV下降百分數(shù)為5
13、.4%。與基線比較,SLE患者整體血脂譜明顯改善,表現(xiàn)為HDL-C水平升高15.5%,TG水平下降74.3%,TC/HDL-C比值下降17.6%。炎性標志物下降與血脂譜及動脈僵硬度之間存在相關性。ESR下降值與TC/HDL-C下降值,TG下降值及平均baPWV的下降值之間呈線性關系。SLEDAI下降值與平均baPWV下降百分數(shù)之間存在明顯的線性關系??刂苹祀s因素后,ESR下降值與TC/HDL-C下降值,TG下降值及平均baPWV下降值仍
14、然相關??刂颇挲g及血壓因素后,SLEDAI下降值仍與平均baPWV下降值相關。
基礎研究部分:本實驗中,我們收集了10名女性患者的血漿標本,中位年齡為28歲。隨訪1年后患者的SLEDAI下降絕對值為9(3.0),平均baPWV下降百分數(shù)為15%。SLE疾病活動期與緩解期計較,有24種HDL相關蛋白發(fā)生下調,23種HDL相關蛋白發(fā)生上調。多種與急性炎癥相關的蛋白豐度在疾病緩解后降低,其中包括apoA-4,apoC-3,脂多糖結合
15、蛋白,SAA1,SAA2和FIBA。隨著SLE患者疾病活動度下降,SAA1下降62%,伴隨ESR下降74%,平均baPWV下降15%。另外谷胱甘肽過氧化物酶3(GPX3)及對氧磷酶1(PON1)出現(xiàn)上調或者上調的趨勢。
結論:
?、俦狙芯吭贑STAR平臺基礎上描述了SLE患者傳統(tǒng)危險因素的患病率,知曉率,治療率及控制率以及臨床心血管疾病和亞臨床動脈粥樣硬化的現(xiàn)患率,提供了中國SLE患者的流行病學資料。
?、陔S訪
16、研究描述了新發(fā)臨床心血管疾病和亞臨床動脈粥樣硬化的發(fā)病率,并構建了中國SLE患者CIMT增長的預測模型。
?、叟c一般人群比較,SLE患者比同齡人表現(xiàn)為動脈硬化早期增高及明顯加速的現(xiàn)象。亞組分析發(fā)現(xiàn),絕經期前及絕經期后動脈硬化增高的相關危險因素不同,提示心血管受累病生機制在SLE不同病程階段存在差異。
?、躍LE患者疾病活動與血脂譜及動脈僵硬度間存在正向關系。通過降低炎癥活動,可明顯降低SLE患者的心血管疾病風險。
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