原始蛋白酶結(jié)構(gòu)功能的生物信息學(xué)分析及化學(xué)基礎(chǔ).pdf

1、20世紀(jì)50年代初，Miller成功模擬了原始地球環(huán)境下氨基酸的產(chǎn)生，從而揭開了現(xiàn)代生命起源研究的新篇章。半個(gè)多世紀(jì)以來，科學(xué)家們?cè)谏鹪捶矫孢M(jìn)行了大量研究，對(duì)氨基酸、密碼子等的起源初步形成了統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但是對(duì)于原始蛋白酶的研究，進(jìn)展卻相對(duì)緩慢。這是由于研究原始蛋白酶的結(jié)構(gòu)與功能是很困難的：一方面，沒有原始蛋白的化石遺跡可供參考；另外一方面，蛋白質(zhì)前生物合成需要很長的周期，很難在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行模擬。近幾年來，基因組學(xué)、結(jié)構(gòu)基因組學(xué)等各種“

2、組學(xué)（—omics）”的快速發(fā)展為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)化歷史提供了新的研究途徑。這些新興學(xué)科為我們提供了大量關(guān)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的信息，由此，我們可以初步推斷原始蛋白酶的結(jié)構(gòu)與功能特征。 蛋白質(zhì)的某些性質(zhì)（或元素），包括折疊類型（fold）、酶的催化位點(diǎn)（CSA）、輔因子（cofactor）以及部分短肽片段等，在進(jìn)化過程中是非常保守的。它們可以作為“分子化石（molecular fossils）”推測(cè)原始蛋白酶的結(jié)構(gòu)與功能。對(duì)于原始蛋白

3、酶的結(jié)構(gòu)與功能特征我們很難用實(shí)驗(yàn)去證實(shí)，但是，我們用不同的方法、標(biāo)準(zhǔn)以及其他相關(guān)研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)其進(jìn)行假設(shè)與驗(yàn)證卻是可能的。本論文旨在通過生物信息學(xué)和化學(xué)信息學(xué)方法探究原始蛋白酶的結(jié)構(gòu)、功能及化學(xué)基礎(chǔ)。 研究目的：分析原始蛋白酶的結(jié)構(gòu)和功能，并對(duì)原始蛋白酶的化學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行初步研究。 研究方法與步驟：首先，以酵母原始蛋白酶和manet原始蛋白酶為研究數(shù)據(jù)集，綜合運(yùn)用現(xiàn)有的生物信息數(shù)據(jù)庫（如SGD、SCOP、PDB、BREN

4、DA等）對(duì)原始蛋白酶的結(jié)構(gòu)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)了原始蛋白酶折疊方式（fold）在蛋白結(jié)構(gòu)域空間（domain）和蛋白家族空間（family）的分布特征，以及大部分原始蛋白酶發(fā)揮功能時(shí)都需要輔因子的參與；接下來，對(duì)酵母蛋白酶結(jié)構(gòu)的拓?fù)鋸?fù)雜性進(jìn)行了計(jì)算，發(fā)現(xiàn)了在進(jìn)化過程中，酵母蛋白酶結(jié)構(gòu)的變化趨勢(shì)；而后，主要以氧化還原酶為研究對(duì)象，探討原始蛋白酶的功能，分析了輔因子的使用偏好并對(duì)這種偏好性進(jìn)行解釋；最后，將化學(xué)信息學(xué)方法運(yùn)用到生物學(xué)領(lǐng)域，計(jì)算

5、了參與原始蛋白酶反應(yīng)小分子的分子描述符，從小分子的角度加深對(duì)原始蛋白酶的認(rèn)識(shí)。 研究結(jié)論：對(duì)原始蛋白酶結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，原始蛋白酶偏好使用P—loop contalning nucleoside triphosphate hydrolases（c．37）、TIM beta/alpha—barrel（c．1）、NAD（P）—binding Rossmann—fold domains（c．2）等折疊類型；計(jì)算了處于不同進(jìn)化階段的酵

6、母蛋白酶結(jié)構(gòu)拓?fù)鋮?shù)，結(jié)果顯示，隨著酵母的進(jìn)化，蛋白酶的結(jié)構(gòu)拓?fù)鋸?fù)雜性在增加；對(duì)原始氧化還原蛋白酶輔因子的使用偏好分析結(jié)果顯示，原始蛋白酶在在發(fā)揮功能時(shí)偏好使用起源較早的氨基酸與有機(jī)輔因子結(jié)合；計(jì)算了參與原始蛋白酶反應(yīng)的小分子的分子描述符，包括表征分子大小、組成成分和疏水性質(zhì)等的定量指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)了這些分子描述符在化學(xué)空間的分布特點(diǎn)，為進(jìn)一步研究提供了理論依據(jù)和基礎(chǔ)。 研究意義：本論文創(chuàng)新性地將生物信息學(xué)與化學(xué)信息學(xué)相結(jié)合，將小分子