不同轉(zhuǎn)移潛能癌癥細(xì)胞系的脂組學(xué)研究.pdf

1、癌癥是嚴(yán)重危害人類生命健康和造成人類死亡的主要疾病。胃癌、乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌都是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，有很高的發(fā)病率和死亡率。其中，肺癌和乳腺癌的癌癥發(fā)病率和死亡率在男性和女性中分別位居第一，胃癌和結(jié)直腸癌在男性和女性中的癌癥發(fā)病率均居前五位。轉(zhuǎn)移是以上四種癌癥的重要特征和導(dǎo)致患者死亡的主要原因。然而，各癌癥發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制仍然不是很清楚。因此，闡明與各癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子機(jī)制、尋找各癌癥轉(zhuǎn)移的特異生物分子和干預(yù)癌癥轉(zhuǎn)移

2、的靶向治療分子是當(dāng)前癌癥基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的重點(diǎn)和亟待解決的問(wèn)題。
　　隨著脂組學(xué)理論和技術(shù)的不斷完善，大量研究證據(jù)表明脂質(zhì)代謝異常與癌癥的發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)，基于脂質(zhì)代謝異常與癌癥發(fā)生機(jī)制的研究也越來(lái)越受到重視。為了闡明與胃癌、乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的脂質(zhì)輪廓變化，分別以遺傳背景相似而轉(zhuǎn)移潛能不同的3個(gè)胃癌細(xì)胞系、3個(gè)乳腺癌細(xì)胞系、2個(gè)肺癌細(xì)胞系、2個(gè)結(jié)直腸癌細(xì)胞系構(gòu)建了胃癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞模型、乳腺癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞模型、肺癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞模

3、型和結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞模型，四個(gè)癌癥轉(zhuǎn)移模型間的細(xì)胞由于組織起源不同而遺傳背景有差異。運(yùn)用非靶向鳥(niǎo)槍脂組學(xué)方法對(duì)10個(gè)細(xì)胞系中的三大類脂質(zhì)，包括鞘脂類、甘油磷脂類和甘油酯類，分別在正離子和負(fù)離子模式下用子離子掃描和中性丟失掃描進(jìn)行全面的脂質(zhì)輪廓分析。所得數(shù)據(jù)經(jīng)歸一化后，用單變量分析和多元統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行比較脂組學(xué)分析。
　　最后，10個(gè)細(xì)胞系共鑒定到2217個(gè)脂質(zhì)分子。對(duì)四種不同組織起源的癌癥細(xì)胞系進(jìn)行比較脂組學(xué)分析，得到433個(gè)差

4、異脂質(zhì)分子，分層聚類分析(HCA)結(jié)果顯示四種不同組織起源的癌癥細(xì)胞系明顯分類聚集。此外，脂質(zhì)種類和脂肪酸側(cè)鏈的相對(duì)定量結(jié)果顯示兩個(gè)肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549和NCI-H1299的PE含量明顯低于胃、乳腺和結(jié)直腸癌細(xì)胞系以及有C22∶6(DHA)脂肪酸側(cè)鏈的缺失表達(dá)。分別對(duì)各個(gè)癌癥轉(zhuǎn)移細(xì)胞模型中不同轉(zhuǎn)移潛能的癌癥細(xì)胞系進(jìn)行比較脂組學(xué)分析，在胃癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞模型、乳腺癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞模型、肺癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞模型和結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移細(xì)胞模型中分別鑒定到105種、110種

5、、144種和73種與癌癥細(xì)胞系轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)的差異脂質(zhì)分子。分層聚類分析(HCA)、主成分分析(PCA)和偏最小二乘法-判別分析(PLS-DA)結(jié)果顯示除了三個(gè)不同轉(zhuǎn)移潛能的乳腺癌細(xì)胞系有部分重疊外，其余模型中不同轉(zhuǎn)移潛能的癌癥細(xì)胞系都能明顯分開(kāi)。與各癌癥轉(zhuǎn)移潛能增加有關(guān)的主要鞘脂代謝異常包括CerP水平在胃癌中降低，HexCer水平在乳腺癌和肺癌中升高而在結(jié)直腸癌中降低，Cer水平在肺癌中升高。主要的甘油磷脂代謝異常包括胃癌中PE、PA

6、、PI水平升高和LPC水平降低，結(jié)直腸癌中大多數(shù)甘油磷脂水平都降低。主要脂肪酸代謝異常包括C16∶0和C18∶1水平在乳腺癌和結(jié)直腸癌中都降低，C16∶1水平在胃癌中升高，多不飽和脂肪酸水平在胃癌和結(jié)直腸癌中逐漸減少，在乳腺癌和肺癌中逐漸升高。
　　本研究表明:
　　1.不同組織起源的癌癥細(xì)胞系的脂質(zhì)組成有很大的差異，這對(duì)研究疾病在不同組織器官中的發(fā)病機(jī)理有重要意義，鑒定到的差異脂質(zhì)分子還可以作為潛在的組織細(xì)胞特異性標(biāo)志分子