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文檔簡介
1、抑癌蛋白p53是目前已知與人類腫瘤發(fā)生發(fā)展最為密切相關的分子之一,也是控制細胞增殖、凋亡的蛋白網(wǎng)絡的節(jié)點分子。在機體受到細胞應激如DNA損傷、癌基因激活、化學藥物處理、熱/冷休克等多種因素的刺激下,p53作為一種重要的轉錄因子,被激活,選擇性調控其下游與細胞周期阻滯、細胞凋亡或DNA損傷修復相關的靶基因的表達,引起細胞周期阻滯或誘導細胞凋亡。多種分子能夠通過與p53相互作用選擇性調控其靶基因,如Hzf、CAS/CSEIL、ASPP1和A
2、SPP2等。對p53的精密調節(jié)在維持細胞的正常生長和防止癌變等方面起著非常重要的作用。 含有KRAB(Kruppel-associated box)結構域的鋅指蛋白(KZNF)是人類基因組中最大的轉錄調控因子家族,KZNF通過與其轉錄抑制輔因子KAP-1(KRABbox-associated protein-1)及其它轉錄因子結合,發(fā)揮特異的轉錄抑制功能。本實驗室的前期研究鑒定了一個新的KZNF成員,命名為Apak(ATM a
3、nd p53 associated KZNF protein),它是一種新的p53負調控分子,非應激條件下,Apak通過其鋅指區(qū)和KRAB結構域分別與p53和KAP-1相結合,KAP-1招募蛋白激酶ATM和組蛋白去乙?;窰DAC1復合物抑制p53的乙?;瑥亩抡{p53的轉錄因子活性,更為重要的是,Apak選擇性地下調p53的凋亡相關靶基因表達,抑制p53介導的細胞凋亡,而對細胞周期沒有調控作用。同時還發(fā)現(xiàn)非應激條件下,Apak抑制p
4、53活性依于ATM的存在,在DNA損傷條件下,Apak又依賴ATM對其的磷酸化與p53解離、從而解除對p53的抑制、激活p53,因此揭示了ATM在p53調控中的雙重作用。這些前期結果揭示了KZNF家族成員在p53選擇性調控中的重要功能及其分子機制。作為哺乳動物中最大的轉錄調控因子家族,其成員數(shù)量多達400多個,除了Apak外,還有多少成員可具有類似Apak的功能參與p53調控,各成員間的協(xié)同關系又是怎樣的都還很不清楚,這些也正是本課題擬
5、探討的科學問題。 本論文首先利用生物信息學方法從KZNF家族423個成員篩選出含有ATM底物磷酸化位點SQ/TQ模序的48個成員,進行了進化樹分析,明確了它們在起源進化上的關系。隨后成功構建了其中的21個成員的真核細胞表達質粒,利用報告基因活性分析體系檢測了這21個成員對p53轉錄因子活性的調控,篩選得到5個成員(即ZNF8、ZNF195、ZNF248、ZNF566、ZNF568)對p53的轉錄因子活性具有較強的下調作用。最后
6、又根據(jù)KRAB結構域類型和對p53轉錄活性抑制效果的不同選擇了21個KZNF成員的部分分子,通過蛋白-蛋白相互作用技術研究了它們與p53、ATM的結合關系,在檢測的12個成員中8個可以和p53相互作用,在檢測的4個成員中,2個可以和ATM相互作用,能夠同時與ATM和p53相互作用的KZNF蛋白均可以顯著下調p53轉錄因子活性,表明KZNF家族中的確存在類似Apak的同源分子,它們對p53的調控功能與其結合ATM、p53的能力密切相關。
7、 綜上,本論文在實驗室前期研究基礎上,進一步研究了KZNF家族在重要抑癌蛋白p53復雜調控網(wǎng)絡中的可能作用,序列分析搜索到了全部48個可能作為候選ATM底物的KZNF成員,成功克隆了其中的21個成員,篩選出多個對p53活性具有抑制功能的分子,從而進一步證實KZNF家族確實存在更多的p53調控蛋白。本研究對加深理解KZNF家族的生理功能具有重要的原創(chuàng)性價值,有助于解釋p53調控的時空復雜性,為靶向p53及其調控分子的腫瘤治療提供了
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