糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床指標(biāo)及基因多態(tài)性的研究.pdf

1、目的：
　　糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR)是一種較常見的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，糖尿病病程、血糖水平、血壓、血脂等臨床因素對糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展有一定的影響。但糖尿病視網(wǎng)膜病變在發(fā)病的病程、嚴(yán)重程度上卻存在很大的個體差異，這種差異性被認(rèn)為是由于基因多態(tài)性造成的。本研究的目的是從臨床指標(biāo)及基因多態(tài)性兩方面研究分析影響糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的相關(guān)因素。
　　材料方法：
　　自20

2、14年6月1日至2015年6月31日，參照相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，在內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院患者中收集糖尿病患者319例，同期在內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院體檢中心收集正常人群對照387例。根據(jù)眼底熒光造影將糖尿病患者分為糖尿病不伴隨視網(wǎng)膜病變(NDR組)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR組)，DR組患者175例，NDR組患者144例。收集患者的樣本信息包括：一般信息：姓名、性別、年齡、民族、住院號、身份證號、身高、體重、體重指數(shù)；臨床信息：糖尿病病程、既

3、往病史、吸煙飲酒史、降糖藥和胰島素使用情況、有否糖尿病視網(wǎng)膜病變；生化指標(biāo)：空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血尿素氮、肌酐、尿白蛋白排泄率、腎小球?yàn)V過率、空腹C肽、胱抑素C。并以住院號或編號對應(yīng)樣本進(jìn)行了數(shù)據(jù)資料整理。
　　2.采用Pearson’s卡方檢驗(yàn)分析分類變量的頻率分布在DR和NDR組間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，利用Welch’st檢驗(yàn)分析臨床指標(biāo)（Duration of diabete

4、s、BMI、Fasting glucose、HbA1c、Total cholesterol、Triglycerides、LDL cholesterol、HDL cholesterol、GFR、CP、Urea、Cr、Cys-C、INS）的均值在DR組和NDR組間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　選取23個單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行了糖尿病及糖尿病視網(wǎng)膜病變與遺傳易感性關(guān)聯(lián)分析研究。使用Sequenom MassARRAY基因分型技術(shù)進(jìn)行SNP分

5、析，利用exact test方法對對照組進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)；采用方差分析的方法分析糖尿病及糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床指標(biāo)的均值在不同位點(diǎn)的不同基因型下的差異。無條件Logistics回歸方法計(jì)算風(fēng)險等位基因的相對優(yōu)勢比odds ratios和95％的置信區(qū)間，衡量這些突變等位基因與糖尿病及糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性。利用Haploview和SNPstats分析位于同一個基因上若干個位點(diǎn)的連鎖程度及單體型效應(yīng)。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均

6、為雙側(cè)概率檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)p=0.05。
　　結(jié)果：
　　采用Pearson’s卡方檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)胰島素治療在病例DR組和NDR組間的頻數(shù)分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Welch’st檢驗(yàn)分析年齡、Duration of diabetes、Total cholesterol、Triglycerides、LDL、GFR、CP的均值在DR組和NDR組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　采用方差分析的方法分析SNP與糖尿病臨床指標(biāo)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在K

7、IAA0825 rs17376456和IGF1 rs6214位點(diǎn)的不同基因型下糖化血紅蛋白的均值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在 LEKR1-CCNL1 rs13064954和ARHGAP22 rs4838605位點(diǎn)的不同基因型下甘油三脂的均值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　在糖尿病視網(wǎng)膜病變的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MTHFR rs1537516位點(diǎn)影響甘油三脂在不同基因型下的均值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，突變基因型的TG的均值顯著高于野生型的均值。還發(fā)現(xiàn)MTHFR基因r

8、s1537516位點(diǎn)影響糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的胰島素水平；本研究還發(fā)現(xiàn) NOS3 rs3918227位點(diǎn)和 ULEKR1-CCNL1 rs13064954位點(diǎn)的不同基因型下Cys-c的均值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　在等位基因模型下，LEKR1-CCNL1 rs13064954位點(diǎn)由G等位基因突變成A等位基因時，糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病風(fēng)險較糖尿病不伴隨視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險降低了43%（OR=0.57,95%CI:0.34-0.96, p=0

9、.032）。
　　采用邏輯回歸分析不同遺傳模型下，基因多態(tài)性對糖尿病視網(wǎng)膜病變遺傳易感性的影響。在經(jīng)過年齡和性別的校正后，Log-additive模型下，IGSF21-KLHDC7A rs3007729位點(diǎn)，攜帶T等位基因的個體較攜帶C等位基因個體糖尿病的發(fā)病風(fēng)險增加了26%（OR=1.26,95%CI:1.01-1.56, p=0.037）；在共顯性模型下，攜帶NOS3 rs1799983 GT基因型的個體的發(fā)病風(fēng)險較攜帶 GG

10、基因型個體的糖尿病患病風(fēng)險增加了49%（OR=1.49,95%CI:1.02-2.18, p=0.002），攜帶NOS3 rs3918227 CA基因型的個體的發(fā)病風(fēng)險是攜帶CC基因型個體的糖尿病患病風(fēng)險的1.41倍（OR=1.41,95%CI:0.91-2.20, p=0.046），攜帶ARHGAP22 rs4838605 TC基因型的個體的糖尿病患病風(fēng)險是攜帶 TT基因型個體1.54倍（OR=1.54,95%CI:1.06-2.24

11、, p=0.003）
　　采用邏輯回歸分析不同遺傳模型下，基因多態(tài)性對糖尿病視網(wǎng)膜病變遺傳易感性的影響。發(fā)現(xiàn)在沒有做任何修正時，在共顯性模型下，攜帶IGSF21-KLHDC7A rs3007729 TT基因型的個體的發(fā)病風(fēng)險是攜帶CC基因型個體的糖尿病視網(wǎng)膜病變患病風(fēng)險的2.11倍（OR=2.11,95%CI:1.26-3.53, p=0.013）；在Log-additive模型下，LEKR1-CCNL1 rs13064954位點(diǎn)

12、的等位基因由G突變成A時，糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病風(fēng)險降低了42%（OR=0.58,95%CI:0.34-0.96, p=0.034）
　　結(jié)論：
　　NOS3基因rs1799983和rs3918227和ARHGAP22 rs4838605基因多態(tài)性與糖尿病相關(guān)；
　?。?）LEKR1-CCNL1 rs13064954基因多態(tài)性與糖尿病患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)；
　?。?）IGSF21-KLHDC7A rs300