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文檔簡介
1、本文對CD40/CD40L信號通路調控調節(jié)性B細胞在HSP和HSPN中的作用機制進行了研究。本研究分為兩個部分:
第一部分:調節(jié)性B細胞對HSP和HSPN患兒Th17/Treg免疫平衡的影響。過敏性紫癜(HSP)是兒童時期最常見的自身免疫性血管炎,并發(fā)腎臟損害時稱為紫癜性腎炎(HSPN)。大量研究顯示CD4+T細胞亞群(Th1,Th2,Th17和Treg)功能紊亂參與兒童HSP的發(fā)生發(fā)展,包括 Th1/Th2的免疫失衡和 Th
2、17/Treg的免疫失衡。同時,有研究指出Th17/Treg的免疫失衡與HSPN腎臟損害的嚴重程度密切相關。而目前尚無研究中心就不同腎臟累及程度的 HSPN患兒進行分組詳細討論Th17、Treg細胞比例及 Th17/Treg比值在其中的具體變化。調節(jié)性 B細胞作為一群能通過分泌IL-10調控CD4+T細胞免疫反應的負向調節(jié)性免疫細胞,參與影響Th17/Treg的免疫平衡,在多種自身免疫性疾病中得到了普遍研究,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE),
3、風濕性關節(jié)炎(RA),炎癥性腸?。↖BD)等,但是其在兒童 HSP及 HSPN中是否能影響Th17/Treg的免疫平衡,進而在 HSP的發(fā)生和HSPN腎臟損害及預后中發(fā)揮作用,目前尚不清楚。因此本研究通過檢測HSP及HSPN患兒外周血Th17、Treg細胞的比例和Th17/Treg比值的變化,調節(jié)性B細胞及其兩個亞群(CD19+CD24hiCD38hiB細胞和CD19+CD24hiCD27+B細胞)在其中的比例變化及其與Th17、Tre
4、g和Th17/Treg的相關性分析,初步探索調節(jié)性B細胞對Th17/Treg免疫平衡的影響。
目的:探討調節(jié)性B細胞水平、功能異常可能通過影響Th17/Treg免疫平衡在HSP和HSPN的發(fā)生發(fā)展及轉歸中發(fā)揮作用。
方法:選取確診的HSP及HSPN患兒76例,根據(jù)腎臟累及情況分為以下幾組:無腎臟累及組20例(Group A),單純鏡下血尿組12例(Group B),單純少量蛋白尿組17例(Group C),血尿合并少
5、量蛋白尿組15例(Group D),大量蛋白尿組12例(Group E);HSP/HSPN緩解期患兒(皮疹、腹痛、關節(jié)痛、血尿、蛋白尿等癥狀消失)16例(Group F),健康對照者16例(Control)。采用流式細胞術檢測外周血中CD19+CD24hiCD38hiB細胞、CD19+CD24hiCD27+B細胞,Th17細胞和Treg細胞的百分比,以及CD19+B細胞、CD19+CD24hiCD38hiB細胞和CD19+CD24hiC
6、D27+B細胞IL-10的表達水平;同時對B10細胞及其兩個亞群與Th17細胞、Treg細胞和Th17/Treg的比值進行相關性分析。
結果:與Control組相比,Group A, B, C, D, E組中Th17細胞的比例明顯升高(P<0.05);Treg細胞的比例明顯降低(P<0.05);Th17/Treg的比值明顯升高(P<0.05);Group B, C, D, E中CD19+CD24hiCD38hiB細胞的比例和B
7、10細胞、CD19+CD24hiCD38hiB、CD19+CD24hiCD27+B細胞分泌 IL-10的水平顯著降低( P<0.05);Group D, E中CD19+CD24hiCD27+B細胞的比例顯著降低(P<0.05)。與Group A相比, Group D, E中Th17細胞的比例、Th17/Treg的比值明顯升高(P<0.05);B10、CD19+CD24hiCD38hiB細胞的比例及分泌 IL-10的水平明顯降低(P<0.
8、05);GroupE中Treg細胞、CD19+CD24hiCD27+B細胞及其IL-10的分泌水平顯著降低(P<0.05)。Group F組中上述指標與 Control和Group A相比均無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)。B10、CD19+CD24hiCD38hiB和CD19+CD24hiCD27+B細胞與Th17細胞以及Th17/Treg的比值呈顯著負相關( P<0.05), B10和 CD19+CD24hiCD38hiB細胞與CD
9、4+CD25+Treg細胞呈顯著正相關(P<0.05)。
結論:B10細胞及其兩個亞群水平及功能異常(分泌IL-10的能力降低)可能參與HSP/HSPN的Th17/Treg免疫失衡。
第二部分:CD40/CD40L信號通路-調節(jié)性B細胞-Th17/Treg軸參與HSP和HSPN發(fā)生發(fā)展及轉歸。除了細胞免疫功能紊亂,大量研究表明HSP患兒體內也存在體液免疫功能紊亂,表現(xiàn)為血漿中IgA水平明顯增高和血管壁IgA循環(huán)免疫復
10、合物的沉積。而 CD40-CD40L,作為特異性免疫系統(tǒng)中重要的一對共刺激分子,其在誘導B細胞增殖、免疫球蛋白類型轉換及抗體的合成和分泌中發(fā)揮重要作用,在機體的體液免疫和細胞免疫反應中均起重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)CD40L在HSP患兒外周血中表達異常增高,導致免疫球蛋白產生異常,進而在HSP的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。CD40/CD40L信號通路在B細胞調控T細胞介導的適應性免疫應答中發(fā)揮關鍵作用。CD40/CD40L相互作用促進 B細胞分
11、泌 IL-10、TGF-β等抑制性細胞因子,從而抑制致病性的 T細胞的活化和分化,提示 CD40的表達與 B細胞的免疫調節(jié)功能密切相關。最近 Tedder等研究發(fā)現(xiàn),B細胞在體外經(jīng)CpG和CD40L共刺激48h后,能最大程度的誘導B10前體細胞向B10細胞分化,提示CD40/CD40L信號通路可能參與B10細胞的分化。然而,Liu等在人體B細胞中研究發(fā)現(xiàn)TLR通過介導STAT3和ERK的活化調控IL-10的分泌,BCR和CD40/CD4
12、0L與這一過程無關。所以,CD40/CD40L信號通路在B10細胞分化中的作用尚存在爭議。因此本研究通過檢測經(jīng) CD40L和 anti-CD40L mAb處理后PBMC中B10細胞及其兩個亞群(CD19+CD24hiCD38hiB細胞和CD19+CD24hiCD27+B細胞)、Th17細胞、Treg細胞以及 B10細胞、CD19+CD24hiCD38hiB細胞和CD19+CD24hiCD27+B細胞分泌IL-10的水平變化,旨在探討HS
13、P及HSPN患兒體內CD40/CD40L信號通路在外周血B10細胞分化中的可能作用。
目的:探索CD40/CD40L信號通路異常是影響調節(jié)性B細胞水平及功能的關鍵。
方法:選取確診的HSP和HSPN患兒76例,根據(jù)腎臟累及情況分為以下幾組:無腎臟累及組20例(Group A),單純鏡下血尿組12例(Group B),單純少量蛋白尿組17例(Group C),血尿合并少量蛋白尿組15例(Group D),大量蛋白尿組1
14、2例(Group E);HSP緩解期患兒(皮疹、腹痛、關節(jié)痛、血尿、蛋白尿等癥狀消失)16例(Group F),健康對照者16例(Control)。利用流式細胞術檢測外周血PBMC經(jīng)LPS刺激7h后CD19+CD40+B細胞的比例以及其分泌IL-10的水平,檢測經(jīng) CpG+CD40L刺激48h后 CD19+CD24hiCD38hiB細胞、CD19+CD24hiCD27+B細胞、Th17細胞和 Treg細胞的百分比,以及B10pro+B1
15、0細胞,CD19+CD24hiCD38hiB細胞、CD19+CD24hiCD27+B細胞分泌 IL-10的水平;檢測 CpG+anti-CD40L mAb刺激48h后B10pro+B10細胞,Th17,Treg細胞的比例以及CD19+CD24hiCD38hiB細胞和CD19+CD24hiCD27+B細胞分泌IL-10的水平。
結果:與Control組相比,Group A, B, C, D, E組中CD19+CD40+B細胞的比
16、例增高,但無統(tǒng)計學差異(P>0.05),Group B, C, D, E中CD19+CD40+B細胞分泌IL-10的水平明顯降低(P<0.05);Group F中CD19+CD40+B細胞的比例及其 IL-10的分泌水平無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)。CpG+CD40L刺激48h后 CD19+CD24hiCD38hiB細胞、CD19+CD24hiCD27+B細胞、Th17細胞、Treg細胞的比例、Th17/Treg的比值以及 B10p
17、ro+B10細胞、CD19+CD24hiCD38hiB細胞、CD19+CD24hiCD27+B細胞分泌IL-10的水平在Group A, B, C, D, E, F中均無統(tǒng)計學差異( P>0.05)。與 CpG+CD40L刺激48h相比, CpG+anti-CD40L mAb刺激48h后, B10pro+B10細胞、CD19+CD24hiCD38hiB細胞、CD19+CD24hiCD27+B細胞分泌IL-10的水平和Treg的比例明顯降
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