丹參素冰片酯腦靶向作用及其對(duì)血腦屏障上P-糖蛋白的影響.pdf_第1頁(yè)
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1、丹參素(Danshensu,DSS)具有治療缺血性心腦血管疾病的藥理活性,但其易氧化、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定、體內(nèi)半衰期短、腦部靶向性也有待加強(qiáng)。血腦屏障通透性增加及P-糖蛋白(P-gp)外排功能抑制均有助于提高藥物腦靶向性。已有研究報(bào)道,丹參-冰片合用,能提高丹參素的腦部分布。為此,本文將具有血腦屏障促透及P-gp抑制作用的冰片作為載體引入丹參素,設(shè)計(jì)了一系列丹參素-冰片酯類前藥,通過(guò)對(duì)這些分子腦靶向相關(guān)參數(shù)預(yù)測(cè)、篩選,確定了目標(biāo)分子,并進(jìn)行

2、目標(biāo)分子及丹參素-冰片聯(lián)合用藥腦靶向作用研究,研究結(jié)果如下:
  (1)采用計(jì)算軟件對(duì)丹參素-冰片酯類分子的篩選結(jié)果表明:丹參素冰片酯(Danshensu Broneol ester,DBE)可能具有潛在腦靶向作用。
  對(duì)設(shè)計(jì)的6個(gè)丹參素-冰片酯類分子(DB1-DB6)進(jìn)行了脂水分配系數(shù)(logP)、腦血濃度比(BB)預(yù)測(cè)及P-gp親和力,并結(jié)合合成難易分析,我們選擇DBE(代號(hào)DB1)作為目標(biāo)分子進(jìn)行合成及后續(xù)體內(nèi)靶向性

3、評(píng)價(jià)。
  (2)前藥DBE及丹參素鈉-冰片(Sodium Danshensu-borneol,SDSS-B)聯(lián)合用藥均表現(xiàn)出明顯的腦靶向作用,DBE治療有效指數(shù)(therapeutic availability,TA)和腦靶向指數(shù)(drug targeting index,DTI)優(yōu)于聯(lián)合用藥。
  建立了DSS在大鼠血漿和腦勻漿的HPLC定量檢測(cè)方法,采用該方法研究了大鼠尾靜脈注射SDSS、DBE及SDSS-B藥代動(dòng)力學(xué)

4、。
  DBE在大鼠血漿中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)得以改善,其分解得到DSS的t1/2、MRT0-∞相比SDSS分別增加了1.76、1.71倍。同時(shí),DBE及SDSS-B在大鼠腦內(nèi)檢測(cè)到DSS的腦部吸收量明顯增加;MRT0-∞分別為直接注射SDSS的2.71倍和1.42倍,DBE相比SDSS-B更能顯示出長(zhǎng)效緩釋特性。
  SDSS-B和DBE的TA分別為3.39和4.15; DTI分別為3.63和9.93。
  (3) DBE

5、腦靶向性強(qiáng)于SDSS-B,這與其有效抑制P-gp表達(dá)和外排轉(zhuǎn)運(yùn)功能有關(guān)。
  通過(guò)大鼠給藥后腦組織海馬區(qū)P-gp的蛋白免疫印跡檢測(cè)結(jié)果表明:與溶媒控制組相比,SDSS僅在30min時(shí)對(duì)P-gp表達(dá)有抑制作用;DBE和SDSS-B除給藥5 min外,在其它給藥間隔均可顯著降低大鼠海馬組織中P-gp表達(dá)量(P<0.01)。在給藥45 min時(shí),DBE及SDSS-B組的P-gp表達(dá)量均處于最低水平,分別達(dá)到47.58%和46.54%;隨

6、著給藥時(shí)間延長(zhǎng)至60 min,DBE對(duì)P-gp表達(dá)的抑制作用強(qiáng)于SDSS-B(85.04% vs.95.29%)。
  以羅丹明123作為底物對(duì)大鼠給予SDSS、DBE、SDSS-B的P-gp外排功能檢測(cè)結(jié)果表明:與SDSS給藥相比,SDSS-B聯(lián)合給藥和DBE前藥在給藥后各時(shí)間的腦組織中Rho123濃度均呈現(xiàn)增加趨勢(shì),對(duì)應(yīng)的Kp值也分別增至1.26~4倍和1.38~5.4倍。在四個(gè)給藥時(shí)刻,SDSS-B及DBE均能抑制大鼠腦部P

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