應用暴露相關的劑量估算模型(ERDEM)為苯并(a)芘構建人體PBPK-PD模型的研究.pdf

1、目前，因環(huán)境污染及吸煙等因素導致肺癌的發(fā)病呈逐年上升的態(tài)勢。吸煙作為首要致癌原因已被證實。吸煙產(chǎn)生的煙焦油中主要有毒物質是苯并芘等多環(huán)芳烴化合物，其中苯并芘具有較強的致癌作用，它通過共價鍵結合或者氧化反應，造成DNA不可逆的損傷。早在1933年，英國學者就從煤焦油中分離出苯并芘（B(a)P），并成功誘發(fā)出小鼠皮膚癌使得B(a)P成為第一個被發(fā)現(xiàn)的環(huán)境化學致癌物。并在1983年由國際癌癥機構將其確認為環(huán)境致癌物。動物實驗證明，B(a)P對

2、局部或全身都有致癌作用；流行病學研究也表明，B(a)P可以通過皮膚、呼吸道、消化道等多種途徑被人體吸收，且能夠誘發(fā)皮膚癌，肺癌，直腸癌，胃癌，膀胱癌等。除致癌外，B(a)P還具有致畸，致突變作用。而B[a]P本身并無致癌活性,必須在體內(nèi)活化代謝后生成終致癌物，如反式二羥環(huán)氧苯并芘(anti-benzo[a]py rene trans-7,8-di hydrodio l-9,10-epoxide,anti-BPDE)等才具有致癌活性。

3、r>　　目前我國人群吸煙狀態(tài)仍處于較高水平，成年人群總吸煙率為27.3％，男性為59.7%，女性為3.8%。這將帶來很多危險因素，這也是我國肺癌發(fā)病率及死亡率居高不下，且逐年上升的原因。
　　鑒于B(a)P對人類的危害性，人們對苯并芘的暴露量與各種癌癥相關性的關注度日趨升高。這幾十年來已經(jīng)有大量的研究報道了苯并芘暴露與肺癌的相關性數(shù)據(jù)。B(a)P的終致癌物質BPDE的檢測方法的研究也日漸增加。目前絕大部分的研究都是著重于檢測BPD

4、E的DNA、蛋白加合物或BPDE加合物的水解產(chǎn)物進行定性、定量分析或通過細胞學來測定BPDE的量。但這些方法前處理步驟繁多,且BPDE加合物的回收率低。因此研究結果不理想。所以本研究考慮，如果能夠選擇直接檢測BPDE，不僅簡單易行，還可以提供個體內(nèi)劑量變化。用內(nèi)劑量來代替暴露量進行風險評估更有說服力和準確性。但是考慮到人體試驗涉及倫理及有害性問題，有毒物質苯并芘吸收、分布、代謝試驗不能夠在人體進行。因此我們考慮可以使用計算機軟件模型來代

5、替人體試驗進行模擬人體轉化過程，從而更直接的通過內(nèi)劑量來反應吸煙量與發(fā)生肺癌的關系。從倫理學的角度,人們希望醫(yī)學研究中能夠減少實驗動物的數(shù)量,減輕臨床試驗中人體試驗對象不必要的痛苦,因此,數(shù)學模型所發(fā)揮的作用已經(jīng)受到高度重視。
　　生理藥代動力學(PBPK)模型是數(shù)學模型中對化學物質在體內(nèi)吸收、分布、排泄和貯存的描述模型。近些年廣泛應用于描述暴露于環(huán)境化學物所帶來的內(nèi)劑量。利用PBPK模型可以評估、估算和預測毒理學相關劑量。PBP

6、K模型涉及到了人體內(nèi)多個房室內(nèi)物質代謝的微分方程,但求解代數(shù)方程組獲得內(nèi)暴露的近似值的計算過程較為復雜。因此研究人員通常采用編程的方法來實現(xiàn)PBPK模型的計算。本研究使用的暴露相關劑量估算模型(ERDEM)是由美國國家暴露研究實驗室(NERL)開發(fā)的PBPK模擬系統(tǒng),該軟件以ACSL語言為基礎,可以通過選擇與構建需要模擬的房室,輸入各種生理及代謝參數(shù),來實現(xiàn)有毒物質在體內(nèi)的代謝模擬。
　　ERDEM的數(shù)據(jù)庫中包含了研究人員根據(jù)流行

7、病學調(diào)查或毒理學實驗數(shù)據(jù)而構建,
　　并得到了廣泛認可的各類毒物及其代謝產(chǎn)物的PBPK模型。模型測試系統(tǒng)設計了三種暴露途徑,吸入、攝取和皮膚,以及八條進入“電子模擬”測試系統(tǒng)的路線。根據(jù)指令利用Windows繪圖界面和相關數(shù)據(jù)庫,輸入、編輯、報告和輸出模擬的生理信息數(shù)據(jù)集。同時該軟件還支持新的PBPK模型的建立,以此來解決特定的問題。本研究中我們將建立新的苯并芘暴露模型來解決苯并芘暴露量與內(nèi)劑量變化的問題。并通過劑量反應關系數(shù)據(jù)來