I-BAR家族蛋白在癌細胞信號通路中的作用機制研究.pdf

1、I-BAR(Inverse Bin-Amphiphysin-Rvs)家族蛋白是參與細胞膜結構變化以及多種生理、病理過程的膜蛋白。腫瘤轉(zhuǎn)移缺失基因Missing in Metastasis1（縮寫:MIM或MTSS1）在多種癌細胞中具有異常表達，多年來被認為是一種抑癌基因，其編碼的MIM蛋白屬于I-BAR家族。MIM在造血細胞中具有很高的表達水平，通過MIM基因敲除（MIM-/-）的小鼠模型，本文首先揭示了MIM基因的缺失對小鼠骨髓細胞遷

2、徙以及歸巢行為的影響。MIM-/-骨髓細胞表現(xiàn)出了更強的SDF-1（基質(zhì)細胞衍生因子）趨化作用、更高的Rac，CDC42和p38 MAP激酶激活水平、更低的CXCR4內(nèi)吞效率;以上變化導致MIM-/-骨髓細胞具有更高的骨髓歸巢效率，并且有賴于p38的磷酸化。更進一步，本研究建立了穩(wěn)定表達MIM蛋白的HeLa細胞模型并進行了深入的機制研究，結果表明:在SDF-1的刺激下，MIM蛋白通過結合E3泛素連接酶AIP4而和CXCR4形成復合物，上

3、調(diào)了CXCR4的泛素化水平以及降解效率，促進了受體內(nèi)吞，降低了細胞表面的CXCR4數(shù)量、從而抑制了細胞對于SDF-1的應激反應。更重要的是，在CXCR4胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的過程中，MIM蛋白以其促進膜結構形變的性質(zhì)和促進受體泛素化的功能，將Rab7以及ESCRT復合物聯(lián)系在了一起，最終促進了多囊泡體(MVB)的生物合成和受體至溶酶體的轉(zhuǎn)運。和MIM蛋白相反，另一種I-BAR家族蛋白IRTKS，又被稱為“胰島素受體酪氨酸激酶底物（Insulin r

4、eceptor tyrosine kinase substrate）”，則顯著促進了細胞趨向于血清的遷移，并伴隨著更高的Erk1/2、p38MAP激酶、Rac和CDC42激活水平。
　　最后，本文揭示了IRTKS促進細胞遷移的機制，即通過其C-端的SH3結構域上調(diào)了p38激酶的磷酸化，進而促進了細胞遷移。本文首次發(fā)現(xiàn)SH3結構域是IRTKS區(qū)別于MIM對細胞遷移產(chǎn)生不同影響的根源?？偨Y起來，MIM，IRTKS和CXCR4均為在腫瘤