用于微創(chuàng)手術(shù)的止血藥物新型緩釋載體的開發(fā)及其分子模擬研究.pdf

1、隨著量子化學方法的逐漸發(fā)展，涌現(xiàn)了許多關(guān)于分子相互作用的研究。然而，這些研究多集中于靜態(tài)聚集體如苯二聚體等，卻很少研究反應(yīng)過程中的動態(tài)變化，例如有機反應(yīng)。變形能/相互作用能模型因其容易獲得相互作用的能量值而非常適合用于研究反應(yīng)過程中的動態(tài)變化。本論文在第一章利用 MP2半經(jīng)驗方法來研究四個經(jīng)典的雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）中相互作用能（Ei）的變化，并同時研究了活化能（Ea）和變形能（Ed）的變化。SN2反應(yīng)因其在反應(yīng)過程中會發(fā)生構(gòu)型翻

2、轉(zhuǎn)，能量消耗較大而被選用于我們的研究中。能量和構(gòu)象變化的分析表明，反應(yīng) CH3Br+ OH-的Ea和Ed最小。對于SN2反應(yīng)，反應(yīng)發(fā)生的難易程度取決于親核離子的親核性，而我們發(fā)現(xiàn) Ea和 Ed也類似地隨著親核性順序改變。更有趣的發(fā)現(xiàn)是，Ei在過渡態(tài)（TS）時是負值，即 Ei會降低反應(yīng)勢能壘。弱相互作用的研究表明，四個 SN2反應(yīng)中均有弱相互作用，并且能夠通過使用等值面圖直觀的“可視化”反應(yīng)體系中的相互作用。與此同時，將 Ei分解為四種能

3、量后發(fā)現(xiàn)，交換能、重組能和靜電能能夠減少Ei，而動能增加Ei。鍵級、成鍵和斷鍵指數(shù)的分析表明，反應(yīng)CH3Br+ OH-的TS出現(xiàn)早，即可以更早的形成反應(yīng)復合物，導致其 Ea較小。最后通過反應(yīng)速率常數(shù)和隧穿因子的分析，反應(yīng) CH3Br+ OH-具有最大的反應(yīng)速率常數(shù)。通過這些分析能讓我們對四個反應(yīng)的動態(tài)變化有更深入的了解，同時也能借助于相互作用能量來提供減少反應(yīng)能量勢壘的線索。
　　產(chǎn)后低滲出血或子宮長期持續(xù)異常出血通常是由外源性損

4、傷和內(nèi)部疾病引起的，如凝血病和宮縮無力等。通過微創(chuàng)手術(shù)減少及治愈上述內(nèi)部出血將是一種新趨勢。在第二章我們利用多官能團可聚合蔗糖單體作為止血藥持續(xù)釋放的載體用于微創(chuàng)手術(shù)中治療長期腔道內(nèi)出血。本方法利用光聚合解決了在微通道輸送中所遇到的流動性和粘附性的困境。紫外光解實驗表明，三種含氨基結(jié)構(gòu)的光惰性抗纖維蛋白溶解藥和一種準光惰性藥物可以作為載體藥物。藥物的光惰性還可以通過激發(fā)態(tài)計算得到的重組能來加以說明。使用實時紅外實驗以獲得蔗糖單體的光聚合

5、動力學，表明該配方通過光聚合可以快速完成，滿足臨床上快速成型的要求。粘度實驗表明，本蔗糖單體具有剪切變稀的特性可以通過加壓使其提高在微通道運輸?shù)牧鲃有浴ｓw外藥物釋放實驗和動物組織止血實驗均證實了光聚合后的交聯(lián)體不僅可以作為藥物載體附著在出血點附近，還可以緩釋出止血藥發(fā)揮長期止血的功效。最后細胞毒性實驗表明，單體及引發(fā)劑的細胞毒性良好。
　　為了更深入地對止血機理進行研究，在第三章我們利用分子對接和分子動力學研究了四種止血藥作為配體

6、和人纖溶酶原 kringle1作為靶標的結(jié)合機制。通過分子對接獲得四種藥物與靶標的結(jié)合位點及其結(jié)合的方式，表明疏水作用在四個對接復合物中都扮演著重要的角色。分子動力學計算的結(jié)果表明，四個對接復合體中，復合物二乙酰氨乙酸乙二胺在模擬過程中經(jīng)過較大的波動才達到平衡。結(jié)合自由能的計算結(jié)果表明，氨甲苯酸與靶標具有與最強的結(jié)合能力，而6-氨基己酸最弱。結(jié)合體外藥物釋放的結(jié)果，氨甲環(huán)酸具有較高的釋放量且與靶標的結(jié)合能也較大，因此推薦其作為最合適的微