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文檔簡(jiǎn)介
1、目的:
目前認(rèn)為頸動(dòng)脈粥樣硬化是復(fù)雜的炎癥性代謝增生性血管性疾病,是腦血管病發(fā)生的主要發(fā)病機(jī)制。動(dòng)脈粥樣硬化的疾病的發(fā)生和發(fā)展受多種因素的影響,如炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)、高脂因素和細(xì)胞自噬等。據(jù)報(bào)道m(xù)icroRNAs(miRs)能夠靶向調(diào)控相關(guān)目的蛋白基因,調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化病理生理的某個(gè)階段。已有的研究指出巨噬細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞中的miR-155能夠靶定位于相關(guān)自噬蛋白基因從而調(diào)控自噬的活性,而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組織中miR-155的表達(dá)及
2、其與自噬關(guān)系如何卻很少有報(bào)道。因此,我們的研究主要是為了探討miR-155及自噬相關(guān)蛋白基因在ApoE-/-小鼠頸動(dòng)脈粥樣硬化中的表達(dá),以及雷帕霉素的干預(yù)作用。
方法:
將36只8周齡雄性ApoE-/-小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組,模型組及雷帕霉素組,(每組12只)。對(duì)照組給予(右頸總動(dòng)脈旁套管術(shù),0.5 mg/kg/d PBS灌胃;模型組給予(右頸總動(dòng)脈套管術(shù),0.5 mg/kg/d PBS灌胃),雷帕霉素組給予(右頸總動(dòng)脈
3、套管術(shù),0.5 mg/kg/d雷帕霉素灌胃),所有小鼠給予西方飲食(0.25%膽固醇+15%脂肪),自由飲水8周。術(shù)后8周末處死三組小鼠,并檢測(cè)小鼠血漿中總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白膽固醇脂(LDL-c)和高密度脂蛋白膽固醇脂(HDL-c)的相應(yīng)含量及表達(dá)水平;蘇木精伊紅(HE)染色觀察小鼠頸動(dòng)脈斑塊面積/管腔面積的大小,透射電鏡(TEM)觀察小鼠頸動(dòng)脈斑塊處細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改變;實(shí)時(shí)熒光定量PCR(qRT-PCR)檢
4、測(cè)斑塊內(nèi) miR-155水平及微管相關(guān)蛋白輕鏈(LC3-Ⅱ)mRNA水平的表達(dá);蛋白印記(western blot)檢測(cè)p-mTOR, mTOR及自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ蛋白的表達(dá)。
結(jié)果:
與對(duì)照組比較,模型組中血漿TC、TG、LDL-c水平升高(P<0.05),HDL-c水平升高(P>0.05);HE染色顯示頸動(dòng)脈血管斑塊面積減少,動(dòng)脈血管粥樣硬化程度加重;透射電鏡下觀察到頸動(dòng)脈斑塊處細(xì)胞中自噬體數(shù)目少量增多;模型
5、組miR-155水平和LC3-Ⅱ的mRNA水平表達(dá)上調(diào)(P<0.05);p-mTOR/mTOR水平表達(dá)下降(P<0.05)。與模型組比較,雷帕霉素組血漿 TC、TG及 LDL-c水平明顯降低(P<0.05),HDL-c水平升高(P>0.05);HE染色顯示頸動(dòng)脈血管斑塊面積明顯減少,動(dòng)脈血管粥樣硬化程度明顯減輕;透射電鏡下觀察到頸動(dòng)脈斑塊處細(xì)胞中自噬體數(shù)目明顯增多,miR-155水平和 LC3-Ⅱ的水平表達(dá)明顯上調(diào)(P<0.05);p-
6、mTOR/mTOR水平表達(dá)明顯下降(P<0.05)。
結(jié)論:
我們的研究表明,在ApoE-/-小鼠頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的早期階段,有效激活自噬能夠減緩ApoE-/-小鼠頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展;此外,我們的結(jié)果進(jìn)一步發(fā)現(xiàn):在ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的早期階段,雷帕霉素不僅能夠激活A(yù)poE-/-小鼠頸動(dòng)脈粥樣硬化中的自噬,而且發(fā)現(xiàn),在ApoE-/-小鼠頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的早期階段,應(yīng)用雷帕霉素干預(yù)后,miR-1
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