二（喹唑啉-4-基）二硒醚體外抗腫瘤作用的研究.pdf

1、肺癌、乳腺癌等多種癌癥的發(fā)病率在不斷上升。不斷設(shè)計(jì)、合成、篩選出療效顯著、副作用小的抗癌新藥是人類對(duì)抗癌癥的迫切任務(wù)。以信號(hào)通路阻斷劑為代表的小分子靶向藥物已經(jīng)成為當(dāng)前癌癥治療藥物研究的主要方向，喹唑啉衍生物由于能有效抑制受體酪氨酸激酶活性（TK）而受到人們的高度關(guān)注；有機(jī)硒對(duì)多種腫瘤有良好的抑制活性，是一個(gè)潛在的抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，它們?cè)谧饔糜谀[瘤的靶點(diǎn)上有很強(qiáng)的互補(bǔ)性。如果能將二者結(jié)合在同一種抗癌藥物中，則可能會(huì)有效提高藥物的抗癌活

2、性，并解決腫瘤細(xì)胞的耐藥性問題。二(喹唑啉-4-基)二硒醚(LG003)即是基于這一思路而設(shè)計(jì)合成的新型喹唑啉類化合物。
　　本研究通過四唑鹽（MTT）比色法、流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)和方法研究LG003對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡的影響。MTT試驗(yàn)結(jié)果表明，LG003對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）A549、人宮頸癌 SiHa和 HeLa、人乳腺癌 MDA-MB-435和MDA-MB-231、前列腺癌PC-3等腫瘤細(xì)胞均具有一定的體外抑制活性。LG

3、003對(duì)NSCLC A549細(xì)胞具有良好的體外抑制活性。為了明確其對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用模式，采用 MTT試驗(yàn)和 LDH釋放試驗(yàn)對(duì)其抑制作用進(jìn)行了分析。結(jié)果表明，LG003是通過生理學(xué)途徑而不是細(xì)胞毒性作用發(fā)揮對(duì)NSCLCA549細(xì)胞的抗癌活性的。為了探究其抑癌機(jī)制，運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行了細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡分析，結(jié)果顯示，LG003抑制了A549細(xì)胞的增殖；同時(shí)也誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的凋亡。AO/EB染色和DNA ladder試驗(yàn)也證實(shí)LG003可以

4、誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡。LG003對(duì)MDA-MB-435的生長(zhǎng)顯示出較好的抑制作用。乳酸脫氫酶釋放試驗(yàn)結(jié)果顯示，其對(duì)MDA-MB-435具有一定的細(xì)胞毒性。所以，抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是 LG003抑制腫瘤的主要途徑，這可能是喹唑啉母環(huán)結(jié)構(gòu)和有機(jī)硒基團(tuán)協(xié)同作用的結(jié)果。然而，細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)信號(hào)通路涉及多種調(diào)控蛋白分子和基因以及它們的相互作用。因此，深入研究這些蛋白和基因的表達(dá)情況及其它們的相互作用將有助于揭示LG003的抗腫瘤機(jī)