Smad1缺陷影響Th9細胞分化.pdf

1、輔助性T細胞9(T helper cell9，Th9)是一類不同于Th1和Th2細胞的能分泌IL-9、IL-10和IL-21細胞因子的T細胞亞群。Th9細胞主要是通過分泌IL-9因子來發(fā)揮效應(yīng)，同時參與過敏性哮喘、肺結(jié)核、實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)和腫瘤等疾病過程。體外IL-4和T

2、GF-β聯(lián)合作用可以促進naive T細胞分化成Th9細胞，其中TGF-β激活的Smad3信號通路對于Il9基因表達是必需的，這也提示了TGF-β對于Th9的分化發(fā)育是至關(guān)重要的。Smad1、Smad2、Smad3和Smad5都是SMADs家族的成員，能發(fā)生相互作用，也能被特異性的Ⅰ型絲蘇氨酸激酶受體磷酸化，然后易位入核激活下游相應(yīng)的信號通路。據(jù)報道，TGF-β和BMP-2或者BMP-4(Bone morphogenetic prote

3、in，BMP)都可以激活Smad1信號通路，促進Smad1蛋白的磷酸化，繼而易位入核促進相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄表達。所以，TGF-β激活Smad3信號通路的同時，也活化了Smad1的信號通路，而Smad1蛋白在Th9細胞的分化發(fā)育過程中所發(fā)揮的作用還是不清楚的。
　　我們通過利用CD4CreSmad1fl/fl小鼠在CD4+T細胞上特異性敲除Smad1基因，再誘導(dǎo)Th9細胞分化，探討Smad1在Th9細胞的分化發(fā)育過程中具體發(fā)揮的作用及

4、其相關(guān)機制。我們發(fā)現(xiàn)，CD4CreSmad1fl/fl加小鼠在Smad1基因缺陷后，胸腺T細胞的分化發(fā)育和外周血中T細胞的發(fā)育和活化不受影響。流式結(jié)果顯示，Smad1基因缺陷對Th1、Th2、Th17和Treg細胞的分化沒有明顯的影響，但是能促進Th9細胞的分化，伴隨著IL-9的分泌增加和IL-9mRNA的表達增強。利用I型BMP受體激酶抑制劑LDN193189失活Smad1信號通路，Th9細胞的分化增強。相反，利用BMP4活化Smad

5、1信號通路，Th9細胞的分化受到抑制，同時PU1轉(zhuǎn)錄因子的蛋白水平下調(diào)，而TGF-β促進Smad3入核而促進PU1轉(zhuǎn)錄因子的表達對于Th9細胞的分化是必需的。所以我們猜想，Smad1缺陷在Th9細胞誘導(dǎo)條件下促進Smad3磷酸化，促進其入核增加，促進PU1的轉(zhuǎn)錄表達，從而促進Th9細胞分化。
　　總之，通過探討Smad1分子是否能影響Th9細胞的分化，我們可以深入了解Th9細胞分化的相關(guān)機制，旨在為治療Th9細胞相關(guān)的過敏性呼吸道