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文檔簡(jiǎn)介
1、研究背景:
經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous transluminal coronary intervention,PCI)是目前冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的主要治療措施之一,然而,PCI術(shù)后血管再狹窄(restenosis,RS)高發(fā)生率嚴(yán)重影響了其治療效果。因此,闡明血管RS發(fā)生機(jī)制,并尋找有效治療方法成為心血管藥理研究領(lǐng)域一大難點(diǎn)與熱點(diǎn)??p隙連接(gap junction,GJ)是相鄰細(xì)胞間無(wú)機(jī)離子、小
2、分子物質(zhì)(<1kDa)和細(xì)胞代謝產(chǎn)物交換的直接通道。研究表明,血管壁存在廣泛的縫隙連接網(wǎng)絡(luò),能感受腔內(nèi)外刺激并作出整體反應(yīng),血管病變時(shí)縫隙連接蛋白(connexins,Cxs)發(fā)生了重構(gòu)。我們假設(shè)Cx43重構(gòu)可能參與血管RS的病理過(guò)程,沉默Cx43基因表達(dá)可能對(duì)血管RS具有抑制作用,進(jìn)而為血管RS的防治提供新的理論和靶點(diǎn)。
目的:
闡明Cx43重構(gòu)與血管RS的相關(guān)性,通過(guò)RNA干擾(ribonucleic a
3、cidinterfering,RNAi)技術(shù)沉默Cx43基因,在整體模型上觀察其對(duì)血管RS的抑制作用。為開(kāi)發(fā)新型載基因支架治療RS的臨床前研究奠定理論基礎(chǔ)。
方法:
將24只SD大鼠隨機(jī)分為四組(n=6):假手術(shù)組、模型組、Cx43一RNAi-LV治療組和NC-GFP-LV組。除假手術(shù)組外,其他三組左頸總動(dòng)脈均行球囊內(nèi)膜損傷術(shù),術(shù)后分別注入100μL生理鹽水、Cx43-RNAi-LV和NC-GFP-LV至頸總
4、動(dòng)脈并在37℃下孵育1h,慢病毒滴度為5×108TU/mL。術(shù)后28d大鼠均處死,取左側(cè)頸總動(dòng)脈備用,熒光倒置顯微鏡觀察慢病毒感染效率;HE染色測(cè)定血管形態(tài);免疫組化觀察Cx43蛋白陽(yáng)性表達(dá)及分布;Western Blotting檢測(cè)Cx43蛋白表達(dá)量。
結(jié)果:
熒光倒置顯微鏡觀察顯示:假手術(shù)組和模型組均未發(fā)現(xiàn)熒光,Cx43-RNAi-LV治療組和NC-GFP-LV組新內(nèi)膜及中膜觀察到大量熒光,表明慢病毒成功
5、感染頸總動(dòng)脈。
HE染色結(jié)果顯示:與假手術(shù)組比較,術(shù)后28d模型組和NC-GFP-LV組新內(nèi)膜明顯增厚,新內(nèi)膜面積/中膜面積(neointima area/media area,NA/MA)顯著增加(p<0.01),表明成功建立血管RS模型。與模型組相比,Cx43-RNAi-LV治療組新內(nèi)膜增生明顯減輕,NA/MA值顯著降低(P<0.05),提示Cx43-RNAi-LV對(duì)血管RS具有顯著抑制作用。
免疫組化觀
6、察顯示:四組大鼠血管中膜平滑肌細(xì)胞均有Cx43陽(yáng)性表達(dá)。與假手術(shù)組比較,術(shù)后28d模型組和NC-GFP-LV組新內(nèi)膜明顯增厚,Cx43蛋白陽(yáng)性表達(dá)密度增加。與模型組相比,Cx43-RNAi-LV治療組Cx43蛋白陽(yáng)性表達(dá)密度明顯降低,提示Cx43重構(gòu)參與了血管RS病理過(guò)程。
Western Blotting檢測(cè)結(jié)果顯示:與假手術(shù)組比較,術(shù)后28d模型組和NC-GFP-LV組Cx43蛋白表達(dá)量顯著增加(P<0.01)。與模型
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