硫唑嘌呤治療364例炎癥性腸病患者致不良反應(yīng)分析報(bào)告.pdf

1、硫唑嘌呤(AZA)是一種甲基咪唑替代6-硫基嘌呤(6-MP)結(jié)構(gòu)中的氫與硫原子而形成的具有免疫抑制作用的抗代謝劑，可產(chǎn)生烷基化作用阻斷SH組群，抑制核酸的生物合成，防止細(xì)胞的增生，并可引起DNA的損害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本藥可使胸腺，脾內(nèi)DNA、RNA減少，影響DNA、RNA，以及蛋白質(zhì)的合成，主要抑制T-淋巴細(xì)胞而影響免疫作用，多用于器官移植后抗排斥反應(yīng)及自身免疫性疾病的治療。
　　炎癥性腸病包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，是一種病因不

2、十分清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，是由于免疫系統(tǒng)過度活躍所致，在歐洲，北美和日本等發(fā)達(dá)國家常見，我國雖尚無普通人群的流行病學(xué)資料，但本病就診人數(shù)在近十多年來呈逐步增加的趨勢(shì)非常明顯，炎癥性腸病在我國已然成為消化系統(tǒng)常見疾病。可抑制免疫系統(tǒng)的藥物被用于幫助控制疾病。硫唑嘌呤是一種常用的治療炎癥性腸病的免疫抑制劑。其發(fā)揮各種生物學(xué)效應(yīng)，主要通過轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)實(shí)現(xiàn)的.細(xì)胞內(nèi)6-TGN可通過抑制DNA的合成和

3、下游的T細(xì)胞增殖來抑制免疫反應(yīng)。
　　硫唑嘌呤作為具有抑制核酸生物合成，防止細(xì)胞增生作用的免疫抑制劑在發(fā)揮其免疫抑制作用的同時(shí)不可避免的會(huì)引起相關(guān)不良反應(yīng)，包括骨髓抑制，肝功能損害，感染，胃腸道反應(yīng)，過敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)疼痛等，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)藥物毒副反應(yīng)的產(chǎn)生與病患自身有很大關(guān)系，目前發(fā)現(xiàn)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)與藥物療效和毒副作用有重要關(guān)系，TPMT基因突變和酶活性異常共同決定了個(gè)體用藥療效差異和藥物毒性大小。
　　多年的治療

4、經(jīng)驗(yàn)告訴我們硫唑嘌呤在炎癥性腸病的治療領(lǐng)域有不可替代的重要作用，而其不良反應(yīng)也是我們臨床工作中直接面對(duì)的，因此我們需要一個(gè)較大樣本的AZA不良反應(yīng)分析報(bào)告來總結(jié)不良反應(yīng)的表現(xiàn)，分類及相關(guān)監(jiān)測和預(yù)防措施、治療辦法及預(yù)后，以利于臨床醫(yī)生更安全有效的使用硫唑嘌呤這一藥物。
　　目的:
　　近年來炎癥性腸病數(shù)量在我國呈逐年增加趨勢(shì)，世界范圍內(nèi)一些新的治療藥物也更新較快，硫唑嘌呤作為免疫抑制藥物在這一領(lǐng)域一直發(fā)揮著不可替代的作用，然而

5、其不良反應(yīng)的存在一直是困惑臨床醫(yī)生的問題，如何既能起到良好的藥物療效又能盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生是我們一直關(guān)注的問題，本研究旨在通過對(duì)在邵逸夫醫(yī)院接受硫唑嘌呤治療的IBD患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，從而評(píng)估炎癥性腸病患者服用硫唑嘌呤藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)的現(xiàn)狀，處理措施及轉(zhuǎn)歸。
　　方法:
　　本課題采用回顧性研究方法，對(duì)1994年12月～2015年9月于浙江省邵逸夫醫(yī)院消化科住院接受硫唑嘌呤治療的IBD患者364例進(jìn)行回顧性分析

6、，包括查閱病歷資料及電話隨訪，對(duì)患者臨床資料，AZA用藥情況，不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用t檢驗(yàn)，卡方檢驗(yàn)等統(tǒng)計(jì)方法分析導(dǎo)致總不良反應(yīng)及白細(xì)胞減少不良反應(yīng)增加的危險(xiǎn)因素，
　　結(jié)果:
　　364例IBD患者硫唑嘌呤平均起始藥量48.3mg/d(25mg/d～75mg/d)，平均用藥時(shí)間為11.9月（5天～96月）。絕大多數(shù)患者早期聯(lián)用激素或生物制劑（英夫利昔單抗）或5-氨基水楊酸(5-ASA)，或同時(shí)聯(lián)用激素/生物制劑和

7、5-ASA?？偣?47例(40.4％)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)178例次，包括:骨髓毒性74例，肝功能異常31例，胃腸道反應(yīng)18例，感染14例，關(guān)節(jié)痛11例，其他不良反應(yīng)有胰腺炎、頭暈頭痛、皮疹，脫發(fā)，發(fā)熱等共30例，其中發(fā)生在用藥1個(gè)月內(nèi)的不良反應(yīng)占42.1％(75/178)。因不良反應(yīng)停藥的患者占20.1％(73/364)，其中52.1％(38/73)發(fā)生在用藥1月內(nèi)。聯(lián)用5-ASA患者白細(xì)胞降低發(fā)生率較未聯(lián)用患者高(P＜0.05)，AZA

8、劑量增加＞1.5mg/kg/d的患者白細(xì)胞降低發(fā)生率及總不良反應(yīng)發(fā)生率較未增加患者高(P＜0.05），年齡增加大于45歲的患者總不良反應(yīng)發(fā)生率較小于45歲患者高(P＜0.05)。所有不良反應(yīng)或自行好轉(zhuǎn)或相應(yīng)處理后恢復(fù)。未出現(xiàn)不可逆的嚴(yán)重不良反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)1例年輕女性克羅恩病患者在AZA治療1年后被確診為卵巢粘液性腺癌，予手術(shù)治療。
　　結(jié)論:
　　硫唑嘌呤治療炎癥性腸病不良反應(yīng)發(fā)生率及停藥率較高，且表現(xiàn)多樣，以骨髓毒性及肝損害多

9、見，但程度較輕，經(jīng)停藥或治療后可逆。我們需重視用藥早期特別是第1-3個(gè)月的不良反應(yīng)監(jiān)測，同時(shí)對(duì)遲發(fā)性不良反應(yīng)也不能忽視。本次研究發(fā)現(xiàn)AZA治療后發(fā)生惡性腫瘤1例，未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)淋巴瘤病例。對(duì)于粒細(xì)胞缺乏、胰腺炎及部分特殊病原感染等情況因可能直接影響患者預(yù)后，故要求臨床醫(yī)生引起重視，注意用藥前特殊疾病篩查，用藥后加強(qiáng)監(jiān)測，重點(diǎn)關(guān)注高危人群及時(shí)處理不良反應(yīng)從而改善患者預(yù)后。聯(lián)用5-ASA及增加藥物劑量可增加白細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，年齡增大及增加藥物劑