地塞米松對大鼠丙泊酚精神依賴性影響及其機制研究.pdf

1、目的:當(dāng)前，藥物成癮已成為嚴(yán)重影響人類健康與社會和諧發(fā)展的重要問題。前期已有大量報道嗎啡、可卡因、安非他命等傳統(tǒng)藥物成癮機制的研究，但是對于丙泊酚等新型麻醉藥物精神依賴性的機制還知之甚少。研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可能參與調(diào)控多種成癮性藥品精神依賴性，而這種作用與其受體——糖皮質(zhì)激素受體密切相關(guān)，地塞米松是一種人工合成的糖皮質(zhì)激素，為強效糖皮質(zhì)激素受體激動劑。本研究的目的是采用地塞米松驗證糖皮質(zhì)激素是否參與調(diào)控大鼠丙泊酚精神依賴性，并且探索其中

2、相關(guān)分子機制。
　　方法:給予大鼠頸外靜脈置管后，采用自身給藥法（FR1程序，1.7mg/kg/infusion）建立大鼠丙泊酚精神依賴模型。在此基礎(chǔ)之上，我們分別給予腹腔（外周）注射10μg/kg、30μg/kg和100μg/kg地塞米松和對照溶劑，觀察腹腔注射地塞米松對大鼠丙泊酚自身給藥行為的影響，并檢測伏隔核區(qū)(nucleus accumbens，NAc)多巴胺D1受體和c-fos蛋白表達變化，以及血漿皮質(zhì)酮水平的改變。同時

3、我們還檢測腹腔注射100/kg地塞米松對戒斷2周后的丙泊酚精神依賴大鼠復(fù)吸行為的影響。為了探索鹽皮質(zhì)激素受體是否參與調(diào)控大鼠丙泊酚精神依賴性，我們給予腹腔注射10 mg/kg、20 mg/kg和40 mg/kg鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯，以及100μg/kg地塞米松分別復(fù)合10μg/kg、30μg/kg和100μg/kg醛固酮，觀察鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑對大鼠丙泊酚自身給藥行為的影響，以及醛固酮能否影響地塞米松對大鼠丙泊酚自身給藥行為的作

4、用。此外，還給予大鼠腦立體定位雙側(cè)NAc區(qū)（中樞）分別注射0.3μg、1.0μg和3.0μg地塞米松，觀察地塞米松對大鼠丙泊酚自身給藥行為影響，并檢測該區(qū)D1受體、c-fos蛋白表達變化和血漿皮質(zhì)酮水平。此外，還檢測外周和NAc區(qū)注射地塞米松對大鼠食物（蔗糖）獎賞行為和自發(fā)活動的影響。
　　結(jié)果:我們發(fā)現(xiàn)腹腔注射100μg/kg地塞米松可顯著抑制大鼠丙泊酚自身給藥行為，而地塞米松對伏隔核區(qū)D1受體、c-fos蛋白表達下調(diào)作用呈劑量

5、依賴性(p＜0.01)，同時伴隨著血漿皮質(zhì)酮水平顯著下降(p＜0.01)，且作用均呈劑量依賴性。腹腔注射100μg/kg地塞米松對丙泊酚精神依賴大鼠戒斷2周后的復(fù)吸行為無顯著影響(p＞0.05)。腹腔注射各劑量螺內(nèi)酯對大鼠丙泊酚自身給藥行為均無顯著影響(p＞0.05)，此外，與100μg/kg地塞米松組相比，100μg/kg地塞米松分別復(fù)合10μg/kg、30μg/kg和100μg/kg醛固酮不顯著改變100μg/kg地塞米松對大鼠自身

6、給藥行為的抑制作用(p＞0.05)。雙側(cè)NAc區(qū)注射0.3μg、1μg和3.0μg地塞米松上調(diào)該區(qū)D1受體(p＜0.05)，但對c-fos蛋白和血漿皮質(zhì)酮表達無顯著影響(p＞0.05)，此外，3.0μg地塞米松組大鼠較對照組大鼠“有效”鼻觸次數(shù)和藥物泵注次數(shù)顯著升高(p＜0.01)，其余各組較對照組無顯著差異(p＞0.05)。無論腹腔或雙側(cè)NAc區(qū)注射地塞米松對大鼠自身給予蔗糖行為和自發(fā)活動均無顯著影響(p＞0.05)。
　　結(jié)論

7、:我們證實腹腔和雙側(cè)NAc區(qū)定位注射地塞米松對大鼠丙泊酚精神依賴性影響不同，前者抑制大鼠丙泊酚自身給藥行為，下調(diào)血漿皮質(zhì)酮水平進而抑制伏隔核區(qū)多巴胺D1受體和c-fos蛋白表達，因此，地塞米松可能是通過負(fù)反饋抑制HPA軸功能，下調(diào)血漿皮質(zhì)酮水平進而抑制NAc區(qū)D1受體和c-fos蛋白表達，最終抑制大鼠丙泊酚精神依賴性;后者相反，通過上調(diào)伏隔核區(qū)D1受體表達促進大鼠丙泊酚自身給藥行為。無論腹腔或雙側(cè)NAc注射地塞米松均不影響大鼠食物獎賞（