IL-17在活動期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血CD4+T細胞中的表達及臨床意義.pdf

1、目的：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種彌漫性、全身性的自身免疫性疾病，可累及皮膚粘膜、骨骼肌肉、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肺臟、心臟、腎臟、胰腺等臟器，血清中可檢測到多種自身抗體和免疫學異常，其臨床表現(xiàn)復雜，病程遷延反復，嚴重影響了患者的生活質量和生存率，尤其是育齡女性。隨著腎上腺皮質激素及免疫抑制劑應用于臨床，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生活質量及生存率均已顯著改善。但目前治療方

2、法均有一定的不良反應或弊病，嚴重影響了患者治療的依從性和預后。SLE患者迫切地需要一種特異性的免疫治療方法。然而系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病因和發(fā)病機制至今仍未完全闡明，但是現(xiàn)代分子免疫學的快速發(fā)展，已經(jīng)為系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制的探索開辟了新途徑。
　　目前多數(shù)研究者認為免疫耐受的破壞是系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要發(fā)病機制之一。T細胞是機體免疫耐受建立和維持的重要細胞，其功能異?？赡苁抢钳徎颊甙l(fā)病的重要機制之一，但T細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的作用并不十

3、分明確。初始CD4+T細胞在不同細胞因子誘導下，表達不同的轉錄因子，分化成為功能及表型不同的四大亞群：Th1、Th2、Treg(調節(jié)性T細胞)及Th17。傳統(tǒng)認為，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制中，主要是Th1/Th2產(chǎn)生的細胞因子失衡起重要作用，但是對于Th1、Th2細胞的研究一直未給系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機理帶來新的突破，同時Th17細胞的發(fā)現(xiàn)也對傳統(tǒng)的發(fā)病機制提出了新的挑戰(zhàn)。國內外的研究現(xiàn)今集中在新發(fā)現(xiàn)的Treg細胞和Th17細胞上，特

4、別是Th17細胞同傳統(tǒng)的Th1、Th2及Treg細胞有明顯不同的特征，具有獨立分化和發(fā)育過程，主要通過分泌白介素-17(interleukin-17，IL-17)等多種效應因子參與炎癥過程，在介導慢性炎癥、宿主防御和自身免疫性疾病及腫瘤發(fā)病中發(fā)揮重要作用，成為免疫反應研究的中心環(huán)節(jié)。
　　有研究表明，Th17細胞通過STAT3信號轉導通路上調轉錄調節(jié)因子RORγt的表達，從而編碼表達IL-17并發(fā)揮其生物學效應，但Th17細胞在S

5、LE中的致病機制尚不清楚。IL-17是Th17細胞的標志性細胞因子及主要的效應因子，并且主要由Th17細胞分泌表達。目前多數(shù)研究認為IL-17在自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中有重要的臨床意義，與SLE的發(fā)生、發(fā)展密切相關，并與疾病活動指標有關；然而部分研究卻不支持IL-17在狼瘡中的作用。本研究通過研究IL-17在SLE患者中的表達率，推測Th17細胞的生物學功能，進一步探討CD4+T細胞在SLE中的致病機制，期望可以對系統(tǒng)性紅斑狼瘡

6、的發(fā)病機制有更進一步的認識，并為將來開展特異性免疫學治療提供一定的理論依據(jù)。
　　方法：試驗對象分三組：系統(tǒng)性紅斑狼瘡組(A組)34例，均處于活動期，符合1997年美國風濕病協(xié)會修訂的SLE分類標準；其他結締組織病組(B組)26例，為隨機抽取同期診治的其他結締組織病患者(包括類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性硬皮病、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、干燥綜合癥、系統(tǒng)性血管炎)，均符合各自的國際診斷標準；另設性別年齡匹配的健康人作對照(C組)16例。取外周抗

7、凝血，通過流式細胞術(FCM)檢測CD4+IL-17+T細胞的比例；記錄各組臨床指標及實驗室指標如ESR、CRP、補體水平、免疫球蛋白、抗核抗體、抗雙鏈DNA滴度、受累臟器等及系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分(Systemic Lupus Erythematosus DiseaseActivity Index.SLEDAI)。應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，比較各組CD4+IL-17+T細胞表達率有無差異，觀察CD4+IL-17+

8、T細胞表達率與臨床指標、實驗室指標的相關性，及系統(tǒng)性紅斑狼瘡組CD4+IL-17+T細胞表達率與SLEDAI的相關性。
　　結果：
　　1各組外周血中CD4+IL-17+T細胞表達率系統(tǒng)性紅斑狼瘡組和其他結締組織病組外周血中CD4+IL-17+T細胞表達率均高于健康對照組(P<0.05)；但系統(tǒng)性紅斑狼瘡組與其他結締組織病組外周血中CD4+IL-17+T細胞表達率之間沒有統(tǒng)計學差異(P>0.05)。
　　2 SLE組患

9、者CD4+IL-17+T細胞表達率與疾病活動指數(shù)SLEDAI的相關性分析SLE患者外周血中CD4+IL-17+T細胞表達率與SLEDAI評分呈正相關(r=0.353，P=0.047)，但中低活動度組SLE患者與重度活動組狼瘡患者CD4+IL-17+T細胞表達率之間無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)。
　　3 SLE組患者CD4+IL-17+T細胞表達率與各項臨床指標之間的關系CD4+IL-17+T細胞表達率與關節(jié)炎、肌炎有關，存在關

10、節(jié)炎、肌炎的SLE患者外周血中CD4+IL-17+T細胞表達率高于無關節(jié)炎、肌炎的SLE患者(P<0.05)；而與腎損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、漿膜炎、粘膜潰瘍、發(fā)熱、新發(fā)皮疹、ANA及抗dsDNA滴度無明顯關系(P>0.05)。
　　4 SLE組患者CD4+IL-17+T細胞表達率與實驗室指標間的相關性分析CD4+IL-17+T細胞表達率與PLT、β2MG水平呈正相關(r=0.543，P<0.001；r=0.406，P=0.017)

11、，且血小板升高患者CD4+IL-17+T細胞表達率高于血小板正?；颊?P<0.01)；而與IgG、補體C3、ESR、CRP、WBC、NE％、LY％及HGB水平無明顯相關性(P>0.05)，但WBC減少患者CD4+IL-17+T細胞表達率低于WBC正常患者。
　　結論：
　　1系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他結締組織病患者外周血內CD4+IL-17+T細胞表達升高，IL-17參與多種自身免疫性疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病過程，提示Th17

12、細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制中具有一定作用。
　　2系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血中CD4+IL-17+T細胞的表達與SLEDAI評分呈正相關，在一定程度上可以反映系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性。
　　3 IL-17與反映體液免疫狀態(tài)的β2MG水平呈正相關，推測Th17細胞可以通過IL-17激活體液免疫反應。
　　總之，深入探討SLE患者外周血中IL-17的免疫學功能，不僅有助于完善系統(tǒng)性紅斑狼瘡中Th17細胞的致病機制，而且為