基于天然產(chǎn)物配體核受體FXR調(diào)控的分子機(jī)制和結(jié)構(gòu)機(jī)理研究.pdf

1、目的：就發(fā)現(xiàn)的幾種天然產(chǎn)物配體靶向FXR調(diào)控代謝的分子機(jī)制及結(jié)構(gòu)研究進(jìn)行詳細(xì)的闡釋。本課題組前期發(fā)現(xiàn)抗寄生蟲藥物ivermectin可以靶向FXR降低血糖和膽固醇的含量。本論文詳細(xì)分析了其結(jié)構(gòu)類似物abamectin，doramectin，eprinomectin和moxidectin在非酒精性脂肪型肝病(Non alcoholic fatty liver disease，NAFLD)中的治療作用。
　　方法：在NAFLD小鼠模型

2、KKAy中發(fā)現(xiàn)ivermectin，doramectin及abamectin可以明顯改善肝臟中脂質(zhì)積累的現(xiàn)象，并且降低肝臟及血清中的甘油三酯及血清中膽固醇的含量，這些都是脂肪肝的重要指向性病理參數(shù)。另外，通過輔因子實(shí)驗(yàn)、報(bào)告基因及FXR敲除型小鼠，從分子機(jī)理方面證明了ivermectin，doramectin及abamectin特異性靶向FXR在NAFLD起到了治療作用。鑒于avermectin類似物已長期做抗寄生蟲藥物臨床使用其安全性

3、得到證實(shí)，這也為其作為安全有效的靶向FXR治療代謝綜合征的先導(dǎo)化合物提供了保障。
　　從構(gòu)效關(guān)系角度，F(xiàn)XR結(jié)合結(jié)構(gòu)不同的配體使FXR產(chǎn)生不同的構(gòu)象變化進(jìn)而差異性地募集輔激活因子和輔抑制因子并且伴隨著不同靶基因激活模式，研究表明篩選選擇性調(diào)節(jié)FXR配體是避免現(xiàn)有藥物副作用的有效方式。尋找靶向FXR選擇性調(diào)節(jié)劑是治療代謝性疾病的明智選擇，然而由于FXR的選擇性調(diào)節(jié)劑的種類及數(shù)量匱乏，進(jìn)而FXR選擇性調(diào)節(jié)劑的分子機(jī)理仍不明確。本論文通

4、過對(duì)Enzo天然產(chǎn)物化合物庫進(jìn)行篩選得到了兩種靶向FXR的萜類化合物tschimgine和feroline，可以有效地抑制NF-κB炎癥信號(hào)通路。為進(jìn)一步理解tschimgine和feroline結(jié)合FXR的分子機(jī)制，本論文解析并首次報(bào)道了FXR/tschimgine及FXR/feroline的晶體結(jié)構(gòu)。通過對(duì)兩個(gè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，
　　結(jié)果：發(fā)現(xiàn)兩種萜類化合物tschimgine和ferferoline與FXR結(jié)合模式類似，都