基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)

1、2013化學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)--多尺度模型,由馬丁?卡普拉斯、邁克爾?萊維特、阿里耶?瓦謝勒創(chuàng)立的“多尺度復(fù)雜化學(xué)系統(tǒng)模型”翻開(kāi)了化學(xué)史的“新篇章”。在由這三位科學(xué)家研發(fā)出的多尺度模型的輔助下，堪比光速的化學(xué)反應(yīng)中電子的轉(zhuǎn)移得以被追蹤。例如，在模擬藥物如何同身體內(nèi)的目標(biāo)蛋白耦合時(shí)，計(jì)算機(jī)會(huì)對(duì)目標(biāo)蛋白中與藥物相互作用的原子執(zhí)行量子理論計(jì)算；而使用要求不那么高的經(jīng)典物理學(xué)來(lái)模擬其余的大蛋白，從而精確掌握藥物發(fā)生作用的全過(guò)程。,匯報(bào)人：zy指導(dǎo)老師

2、：ws,基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì),引言,建國(guó)以來(lái)，我國(guó)的藥學(xué)研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有了很大的發(fā)展，但總體上仍以仿制為主，自己創(chuàng)制的新藥僅占2％-3％。隨著國(guó)際上知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的各項(xiàng)法規(guī)在我國(guó)逐步實(shí)行，新藥的研制已日益顯示出其重要性和緊迫性。然而，新藥的尋找至今仍是一件耗資巨大而效率很低的工作，據(jù)國(guó)際上近年來(lái)的統(tǒng)計(jì)，研制成功一種新藥，平均需要花費(fèi)10～12年的時(shí)間，耗資2.0億～3.5億美元，并且這一費(fèi)用正以每年20％的速度遞增。近年來(lái)，應(yīng)用各種

3、理論計(jì)算方法和分子模擬技術(shù)，進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(Computer-aided Drug Design, CADD)，已成為國(guó)際上十分活躍的研究領(lǐng)域。,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的概念,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是藥物化學(xué)發(fā)展的重要分支，更是合理藥物設(shè)計(jì)的重要手段。該方法認(rèn)為藥物分子與生物大分子如受體、酶、核酸、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和離子通道等的相互作用是分子設(shè)計(jì)的理論依據(jù)。藥物配體分子與受體分子結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)信息是研究這種相互作用乃至藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。,2.3

4、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的意義,指導(dǎo)有目的地開(kāi)發(fā)新藥，減少盲目性和偶然性。加快研制新藥速度，節(jié)省人力、物力和財(cái)力。為研究者提供理論思維形象化的表達(dá)，直觀設(shè)計(jì)，理解和解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 局限： 只是輔助性工具，仍需研究者的經(jīng)驗(yàn)判斷和指導(dǎo)。,第一個(gè)SBDD方法設(shè)計(jì)的新藥碳酸酐酶抑制劑Dorzolamide（多佐胺） (治療青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用CADD方法設(shè)計(jì)的5－HT1D受體激動(dòng)劑 311C9

5、0 (治療偏頭痛) ，進(jìn)入三期臨床研究美國(guó)Eli Lilly公司開(kāi)發(fā)的第一個(gè)高效、高選擇性人體非胰腺分泌型磷脂酶抑制劑LY311727,進(jìn)入臨床研究,4個(gè)已上市的HIV-1蛋白酶抑制劑類(lèi)藥物的研制過(guò)程中，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)起了重要作用2個(gè)凝血酶抑制劑已進(jìn)入臨床研究Glaxo開(kāi)發(fā)的唾液酸酶抑制劑4-胍基Nen5Ac2en (抗感冒藥物)進(jìn)入臨床研究嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑B3X-34-治療牛皮癬，進(jìn)入臨床三期治療糖尿病藥物(醛糖還

6、原酶抑制劑)上市,CADD應(yīng)用實(shí)例,提 綱,7,III 全新藥物設(shè)計(jì),Ⅰ 靶蛋白結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè),II 分子對(duì)接與虛擬篩選,目前測(cè)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的主要方法仍然是X-射線(xiàn)衍射和多維核磁共振技術(shù)，但由于各自的局限性，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的測(cè)定速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于基因組測(cè)序和氨基酸序列的測(cè)定速度，無(wú)法滿(mǎn)足蛋白組學(xué)及其相關(guān)的學(xué)科需求，因此產(chǎn)生了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法。,1.1 靶蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的由來(lái),X-射線(xiàn)晶體學(xué)(X-ray crystallography),通過(guò)對(duì)衍射

7、的位置、強(qiáng)度計(jì)算，讀出原子坐標(biāo)值，解析結(jié)構(gòu)得到晶體空間結(jié)構(gòu), 計(jì)算機(jī)分子模型技術(shù)可將上述數(shù)學(xué)數(shù)值和符號(hào)轉(zhuǎn)化為高分辨率的分子。,化合物測(cè)定須得到單晶蛋白質(zhì)結(jié)晶蛋白質(zhì)-藥物復(fù)合物結(jié)晶X射線(xiàn)晶體學(xué)測(cè)得的是晶體狀態(tài)下的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象,核磁共振技術(shù)(NMR),優(yōu)勢(shì)：可測(cè)定溶液中分子結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，更好代表生物環(huán)境下的分子，還能研究動(dòng)力學(xué)特征。避免了培養(yǎng)蛋白單晶的困難 不足：僅適用于小蛋白,1.2 靶蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的分類(lèi),包括蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)

8、測(cè)和活性位點(diǎn)的分析方法。根據(jù)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)方法不同把靶蛋白結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)分為1.蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)同源建模折疊識(shí)別從頭預(yù)測(cè)2.活性位點(diǎn)的分析方法,,1.2.1.1同源建模,此方法需要目標(biāo)蛋白質(zhì)至少有一個(gè)已知三維結(jié)構(gòu)的同源蛋白質(zhì)，且兩者有較高的相似性。一般而言，如果目標(biāo)蛋白質(zhì)與模板序列的相似性大于50%，主鏈的均方根（RMS）僅有0.1nm左右，可以與中等分辨率的磁共振或低分辨率X-射線(xiàn)衍射得到的結(jié)果相媲美；如果相似性介于30

9、%-50%，則可以得到中等精確的結(jié)果，此時(shí)約90%主鏈部分的均方根為0.15nm?？梢?jiàn)，一般情況下當(dāng)兩個(gè)蛋白質(zhì)的序列同源性高于30%時(shí)，它們的三維結(jié)構(gòu)也基本相同。目前常用的序列對(duì)比程序有FASTA和BLAST,同源建模步驟：,1.目標(biāo)序列與模板序列的比對(duì),2.根據(jù)同源蛋白質(zhì)的多重序列比對(duì)結(jié)果，確定同源蛋白的結(jié)構(gòu)保守區(qū)以及相應(yīng)的框架結(jié)構(gòu),3.目標(biāo)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)保守區(qū)的主鏈建模,4.目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變異區(qū)的主鏈建模,5.側(cè)鏈的安裝和優(yōu)化,1.

10、2.1.2 折疊識(shí)別,使用條件：目標(biāo)蛋白質(zhì)找不到已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)做模板。方法：總結(jié)出已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模式做為目標(biāo)蛋白質(zhì)進(jìn)行匹配的模式，然后經(jīng)過(guò)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)觀察，總結(jié)出可以區(qū)分正誤結(jié)構(gòu)的平均勢(shì)函數(shù)做為判別標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)選擇最佳的匹配方式。分類(lèi)：基于序列的折疊識(shí)別方法，利用的是目標(biāo)序列與模板序列之間的進(jìn)化信息進(jìn)行折疊識(shí)別，其中PSI-BLAST是應(yīng)用最廣泛的一個(gè)程序；利用結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行折疊識(shí)別的方法一般是將蛋白質(zhì)三維性質(zhì)如二級(jí)結(jié)構(gòu)、溶解性等轉(zhuǎn)

11、化為一級(jí)線(xiàn)性信息。,1.2.1.3從頭預(yù)測(cè),方法：僅從蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)其高級(jí)結(jié)構(gòu)，不需要任何一個(gè)目標(biāo)序列的同源蛋白質(zhì)。狀況：尚未成熟，但發(fā)展?jié)摿薮?，一旦獲得巨大突破，將有助于人們理解蛋白質(zhì)折疊的過(guò)程，影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的因素等基本問(wèn)題。,1.2.2 活性位點(diǎn)的分析方法,活性位點(diǎn)分析方法是通過(guò)探針來(lái)探測(cè)簡(jiǎn)單的分子或碎片如何能夠與生物大分子的活性位點(diǎn)很好地結(jié)合。通過(guò)它們與活性位點(diǎn)的相互作用情況，可以找到這些分子或碎片在活性部位中的

12、可能的結(jié)合位置。用這種方法雖然不能直接產(chǎn)生完整的配體分子，但它得到的有關(guān)受體的信息對(duì)后面的設(shè)計(jì)和分子對(duì)接有很好的指導(dǎo)意義。,提 綱,18,III 全新藥物設(shè)計(jì),Ⅰ 靶蛋白結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè),II 分子對(duì)接與虛擬篩選,,目前以受體結(jié)構(gòu)為主的藥物設(shè)計(jì)可分為分子對(duì)接和全新藥物設(shè)計(jì)，前者是以受體結(jié)構(gòu)來(lái)搜尋配體，后者是根據(jù)受體活性位置來(lái)構(gòu)建配體。,,定義：分子對(duì)接是通過(guò)研究小分子配體與大分子受體的相互作用，預(yù)測(cè)其結(jié)合模式和親和力，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)基于結(jié)構(gòu)的藥物

13、設(shè)計(jì)的一種重要方法。根據(jù)配體和受體作用的鎖鑰原理，分子對(duì)接可有效確定與靶點(diǎn)受體活性部位空間和電性特征互補(bǔ)匹配的小分子化合物。,2.1分子對(duì)接,分子對(duì)接,分子對(duì)接的分類(lèi),1.根據(jù)對(duì)接過(guò)程中是否考慮研究體系的構(gòu)象變化，將其分為：剛性對(duì)接：連接體系的構(gòu)象在對(duì)接過(guò)程中不發(fā)生變化；半柔性對(duì)接：在對(duì)接過(guò)程中研究體系中的配體構(gòu)象允許在一定范圍內(nèi)變化；柔性對(duì)接：連接體系的構(gòu)象在對(duì)接過(guò)程中可自由變化。,2.根據(jù)對(duì)接時(shí)配體分子的形式分:整體分子對(duì)

14、接：運(yùn)用特定搜索算法考察配體分子在受體的結(jié)合部位，根據(jù)評(píng)分函數(shù)找出最優(yōu)組合方式；片段對(duì)接法：將配體分子視為若干片段結(jié)構(gòu)的集合，先將其中一個(gè)或機(jī)構(gòu)基本片段放入結(jié)合空腔，然后在活性部位構(gòu)建分子的其余部分，最終得到理論上最優(yōu)的結(jié)合方式。,分子對(duì)接的最初思想起源于Fisher E提出的“鎖和鑰匙模型”。即受體與配體的相互識(shí)別首要條件是空間結(jié)構(gòu)的匹配,配體 受體 復(fù)合物

15、,受體－配體的鎖和鑰匙模型,分子對(duì)接的基本原理,藥物與受體的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化,△ G = △ H - △ S T = -RT ln K,大部分的分子對(duì)接法忽略了全部的熵效應(yīng)，而在焓效應(yīng)也只考慮配體與受體的相互作用能，即：,Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bondElectrostatic（靜電力）,目前已開(kāi)發(fā)的分子對(duì)接軟件有DOCK、FlexX、Affinity 等。D

16、OCK開(kāi)發(fā)最早、運(yùn)用最廣泛。之前只考慮到了配體與受體的剛性對(duì)接，但隨著算法的不斷優(yōu)化，后來(lái)開(kāi)始考慮配體柔性 ；FlexX近幾年發(fā)展迅速，已獲得廣泛應(yīng)用。是一種快速、精確的柔性對(duì)接算法，在對(duì)接時(shí)考慮配體分子的許多構(gòu)象。Affinity不僅考慮了配體的柔性，而且受體的重要作用部位也可定義為柔性區(qū)域，因此計(jì)算量較大，比較適合深入考察配體與受體相互作用模式，而不適用于基于分子對(duì)接法的三維數(shù)據(jù)庫(kù)搜索。,DOCK進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的基本步驟：,結(jié)合部

17、位模擬，即應(yīng)用程序產(chǎn)生一個(gè)填充受體分子表面的口袋或凹槽的球集，然后將其整理成一系列的假定結(jié)合位點(diǎn),評(píng)價(jià)打分，打分函數(shù)有基于經(jīng)驗(yàn)的回歸參數(shù)的方法；基于分子力場(chǎng)的方法和基于知識(shí)的方法、基于知識(shí)的打分函數(shù) 。,在假定的結(jié)合位點(diǎn)上，應(yīng)用一組球集表示配體，按照匹配原則確定配體與受體的作用位點(diǎn)，一般要求4個(gè)以上匹配點(diǎn),,,受體的活性位點(diǎn),配體,有效匹配的距離圖集,受體－配體的示意圖，字母代表特征部分如氫鍵等，相應(yīng)的有效匹配的圖集如右，三個(gè)環(huán)性頂點(diǎn)組

18、織的三角形為這個(gè)圖集的一個(gè)最大團(tuán)(clique),Oh boy! What a perfect match,這類(lèi)方法首先要建立大量化合物（例如幾十至上百萬(wàn)個(gè)化合物）的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，然后將庫(kù)中的分子逐一與靶標(biāo)分子進(jìn)行“對(duì)接（docking），通過(guò)不斷優(yōu)化小分子化合物的位置（取向）以及分子內(nèi)部柔性鍵的二面角（構(gòu)象），尋找小分子化合物與靶標(biāo)大分子作用的最佳構(gòu)象，計(jì)算其相互作用及結(jié)合能。在庫(kù)中所有分子均完成了對(duì)接計(jì)算之后，即可從中找出與靶標(biāo)分

19、子結(jié)合的最佳分子（前50名或前100名）,對(duì)接方法尚需解決的問(wèn)題：,分子的柔性,溶劑化效應(yīng),打分函數(shù),2.2 虛擬篩選,定義：一般把基于分子對(duì)接的數(shù)據(jù)庫(kù)搜索方法稱(chēng)為虛擬篩選，但實(shí)際應(yīng)用中只要是通過(guò)某種提問(wèn)形式進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)搜索的方法都可以統(tǒng)稱(chēng)為虛擬篩選。 意義：大大提高了篩選化合物的速率和效率，縮短新藥研究的周期，大大節(jié)省了經(jīng)費(fèi)了開(kāi)銷(xiāo)。,2.2 虛擬篩選的具體流程,包括4個(gè)步驟：受體模型的建立；小分子庫(kù)的產(chǎn)生；計(jì)算機(jī)篩選和命中

20、化合物的后處理。,第一步，受體模型的建立：,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)備是虛擬篩選的重要一步。虛擬篩選的蛋白靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)可以從PDB庫(kù)中直接下載使用；也可以通過(guò)和家族中同源蛋白的序列、結(jié)構(gòu)信息比較，同源模建而得,1）大分子結(jié)構(gòu)獲取,2）接著是結(jié)合位點(diǎn)的描述，選擇合適的配體結(jié)合口袋對(duì)分子對(duì)接至關(guān)重要,一種是直接從配體－受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)中抽出；,選擇口袋有兩種方式：,如果沒(méi)有復(fù)合物結(jié)構(gòu)，則需要根據(jù)生物功能如結(jié)合、突變等實(shí)驗(yàn)信息來(lái)手動(dòng)選擇結(jié)合部位,第二步，建

21、立小分子數(shù)據(jù)庫(kù),二維結(jié)構(gòu)用結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換程序如CORINA、CONCORD實(shí)現(xiàn)三維結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化。建好的三維結(jié)構(gòu)加氫加電荷后，便可以用于對(duì)接程序。,第三步，對(duì)接和打分，這一步是虛擬篩選的核心步驟。,對(duì)接操作就是把每個(gè)小分子放到受體蛋白的配體結(jié)合位點(diǎn)，優(yōu)化配體構(gòu)像和位置，使之與受體有最佳的結(jié)合作用，給最佳結(jié)合構(gòu)象打分，對(duì)所有化合物根據(jù)打分排序，然后從化合物庫(kù)中挑出打分最高的小分子。,最后一步是命中化合物的后處理,通過(guò)計(jì)算分子的類(lèi)藥性質(zhì)ADME/T

22、(吸收absorption、器官分布distribution、體內(nèi)代謝metabolism、排泄excretion 和毒性toxicity)性質(zhì)的估算，排除那些不具有類(lèi)藥性質(zhì)的分子。,可以利用一些經(jīng)驗(yàn)規(guī)則如 Lipinski（利平斯基） “五規(guī)則” 等，快速排除那些不適合進(jìn)一步藥物開(kāi)發(fā)的分子。,通過(guò)以上四步處理，大部分分子從化合物庫(kù)中剔除，形成一個(gè)合理大小的化合物庫(kù)，僅對(duì)這些適合成藥的化合物或購(gòu)買(mǎi)、或合成、或分離得到，然后再進(jìn)行實(shí)際的生

23、物測(cè)試。,實(shí)例： SARS冠狀病毒3C-like蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì),熊兵等人結(jié)合同源模建、分子虛擬篩選的方法設(shè)計(jì)了抗SARS冠狀病毒3C-like蛋白酶的抑制劑。,SARS冠狀病毒3C－like蛋白酶在SARS病毒其他功能蛋白的形成過(guò)程中起重要作用，阻斷SARS病毒3C－like蛋白酶的作用可以阻止SARS病毒的復(fù)制，并最終達(dá)到治療SARS的目的,在TGEV（可傳播性胃腸炎病毒 ）的主蛋白酶三維晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，構(gòu)建了SARS病毒的3C

24、－like蛋白酶三維結(jié)構(gòu),SARS病毒的3C-like蛋白酶的三維模建結(jié)構(gòu),通過(guò)序列聯(lián)配和采用MOLCAD/SYBYL活性位點(diǎn)分析，表明SARS病毒3C-like蛋白酶和TGEV主蛋白酶兩者的結(jié)合口袋比較類(lèi)似,同一結(jié)構(gòu)家族的組織蛋白酶抑制劑分別與SARS冠狀病毒3C-like蛋白酶和TGEV的主蛋白酶的復(fù)合物模型,從圖中可以看出兩者的作用模式也是十分類(lèi)似。,SARS病毒3C-like蛋白酶和TGEV主蛋白酶與抑制劑結(jié)合圖,在SARS病毒

25、3C-like蛋白酶活性位點(diǎn)確定之后，再通過(guò)查詢(xún)MDDR數(shù)據(jù)庫(kù)得到了73個(gè)蛋白酶抑制劑的小分子數(shù)據(jù)，對(duì)SARS病毒3C-like蛋白酶和TGEV的主蛋白酶進(jìn)行了分子對(duì)接參數(shù)的調(diào)節(jié)和優(yōu)化。,結(jié)果表明大多數(shù)分子與兩個(gè)蛋白酶的結(jié)合相似，并且對(duì)DOCK打分進(jìn)行相關(guān)性分析，表明結(jié)合能力較為一致,在優(yōu)化好的3Cl蛋白酶的三維結(jié)構(gòu)模型和DOCK對(duì)接程序參數(shù)的基礎(chǔ)上，對(duì)含有數(shù)十萬(wàn)多個(gè)小分子化合物庫(kù)用DOCK 4.0初篩，從每一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)篩選結(jié)果中選擇DO

26、CK打分前1000名的分子，進(jìn)一步做類(lèi)藥性分析和多種評(píng)價(jià)函數(shù)包括SYBYL中的Cscore打分函數(shù)和,Autodock的經(jīng)驗(yàn)自由能評(píng)價(jià)方法進(jìn)行打分，再根據(jù)藥物化學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行人工挑選，最終對(duì)每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)選擇100個(gè)分子進(jìn)行生物測(cè)試，這次虛擬篩選找到300個(gè)可能具有抗SARS冠狀病毒的候選化合物，發(fā)現(xiàn)了7個(gè)具有高活性的化合物，進(jìn)一步的細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)5-HT受體拮抗劑具有明顯的抗SARS病毒感染和保護(hù)細(xì)胞的作用，其EC50（半最大效應(yīng)

27、濃度）值小于10mg/L，這一研究成果已經(jīng)申請(qǐng)專(zhuān)利。,提 綱,45,III 全新藥物設(shè)計(jì),Ⅰ 靶蛋白結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè),II 分子對(duì)接與虛擬篩選,全新藥物設(shè)計(jì),全新藥物設(shè)計(jì)也稱(chēng)為從頭設(shè)計(jì)，它是根據(jù)靶點(diǎn)活性部位的形狀和性質(zhì)要求，通過(guò)計(jì)算機(jī)自動(dòng)構(gòu)建出結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)互補(bǔ)的新配體分子。,模板定位法－－在受點(diǎn)用模板構(gòu)建出一個(gè)形狀互補(bǔ)的三維分子骨架，再根據(jù)受體的性質(zhì)把分子骨架轉(zhuǎn)化為具體的分子結(jié)構(gòu)原子生長(zhǎng)法－－根據(jù)靶點(diǎn)的性質(zhì)，如靜電、氫鍵和疏水性等，逐個(gè)

28、地增加原子，配上與受點(diǎn)形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的分子，基本構(gòu)建塊為原子分子碎片法－－在受體分子的活性部位，根據(jù)靜電、疏水和氫鍵相互作用，以碎片為模版，逐步生長(zhǎng)出性質(zhì)與形狀互補(bǔ)的分子,全新藥物設(shè)計(jì)的方法,模板庫(kù)，與受體性狀互補(bǔ)的模版放在活性位點(diǎn)。,從有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索與受體受點(diǎn)結(jié)合的原子或原子團(tuán),模板定位法：在受體的結(jié)合位點(diǎn)用模版構(gòu)建出一個(gè)形狀互補(bǔ)的三維分子骨架。,原子生長(zhǎng)法(atom build)：在受體的表面逐個(gè)增加原子，

29、形成與結(jié)合位點(diǎn)性狀和性質(zhì)互補(bǔ)的分子。,起始點(diǎn)種類(lèi)：1. 已知配體或配體的一部分； 2. 受體結(jié)合位點(diǎn)表面形成較強(qiáng)結(jié)合的原子(錨原子、種子原子)。,碎片生長(zhǎng)法：每個(gè)碎片由單一官能團(tuán)（如羰基、羥基或苯環(huán)等）構(gòu)成，以碎片逐個(gè)生長(zhǎng)來(lái)構(gòu)建成一個(gè)分子。,碎片連接法：是指首先產(chǎn)生的與靶點(diǎn)活性部位匹配的各種分子碎片通過(guò)連接子連接成為一個(gè)完整的分子的方法。,搜尋碎片,搜尋連接子,氫鍵位點(diǎn),疏水位點(diǎn),在活性位點(diǎn)上匹配碎片,在相鄰位點(diǎn)上匹配碎片；與放好

30、的碎片連接,碎片生長(zhǎng)法：從起始碎片開(kāi)始，按照與原子生長(zhǎng)法類(lèi)似的方法，以碎片為單位，逐漸生長(zhǎng)出與靶點(diǎn)匹配的完整分子。,優(yōu)點(diǎn): 配體結(jié)構(gòu)可能是全新的，不受現(xiàn)有知識(shí)的約束,也不受人的思維束縛。 該方法既可用于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，也可用于對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。缺點(diǎn):可能只是理論分子，僅對(duì)接有效，且可能不易合成。該法設(shè)計(jì)出的分子有時(shí)會(huì)是一些“超級(jí)分子”，雖然能和靶點(diǎn)很好的結(jié)合，但由于含有太多的原子種類(lèi)或過(guò)多的化學(xué)鍵類(lèi)型，缺乏合理性和實(shí)用