洛索洛芬鈉巴布劑的制備及質量評價.pdf

1、背景：
　　洛索洛芬鈉(Loxoprofen Sodium)是苯丙酸類非甾體抗炎藥，屬環(huán)氧化酶(COX)抑制劑，與環(huán)氧化酶結合，阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素(PG)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎作用。臨床上用于骨性關節(jié)炎、肌肉疼痛以及創(chuàng)傷引起的腫脹、疼痛等骨骼肌肉疾病。目前國內(nèi)主要有普通片劑、普通膠囊等口服制劑，無經(jīng)皮給藥制劑。口服給藥，其代謝產(chǎn)物可引發(fā)胃腸道不良反應，長期使用容易產(chǎn)生胃腸道副作用。經(jīng)皮給藥制劑可避免對胃腸道的刺激，提高藥物的生

2、物利用度，結合藥物的理化性質，考慮將其制成經(jīng)皮給藥劑型。
　　目的：
　　巴布劑具有載藥量大、保濕性好、起效快、使用方便、安全性高等優(yōu)點，有利于藥物的透皮吸收，提高患者的順應性。因此，為更好的開發(fā)其臨床應用，本文開展了洛索洛芬鈉巴布劑藥學研究。
　　方法：
　　1.考察了洛索洛芬及其鈉鹽的理化性質。
　　2.采用高分子聚合物材料為主要基質材料，以壓延涂布法為制備工藝，以經(jīng)皮累積滲透量和體外釋放度為主要評價指

3、標，以粘著力和感官為參考指標進行篩選，并采用正交設計法優(yōu)化巴布劑的處方。
　　3.建立體外透皮實驗和體外釋放實驗方法及HPLC法測定方法。
　　4.參照《中華人民共和國藥典》2010年版制劑質量通則要求，開展了巴布劑的性狀、pH值、含量測定等初步質量研究及穩(wěn)定性研究和安全性評價。
　　5.采用HPLC法-MS/MS分析血藥濃度，開展家兔體內(nèi)洛索洛芬鈉巴布劑初步藥動學研究。
　　結果：
　　1.洛索洛芬及其鈉

4、鹽在pH7.4PBS緩沖液中溶解度最大；洛索洛芬油水分配系數(shù)為15.9272，logP值為1.2021；說明洛索洛芬具有較強的親水性，提示可能需要采取適當促滲透方式提高藥物經(jīng)皮吸收。
　　2.正交設計確定了巴布劑的制備處方和工藝，即最優(yōu)基質處方NP700:6.5g、PVPK90:1g、CMC-Na：3g、甘油：40g、甘羥鋁：0.07g、酒石酸：0.7g、0.5％月桂氮卓酮、10％1，2-丙二醇。采用壓延涂布法為制備工藝。

5、　　3.體外透皮實驗，以HPLC法測定洛索洛芬鈉含量，以峰面積對濃度作線性回歸，得到洛索洛芬鈉標準曲線方程為：A=87.604×C-49.182，R=0.9995，線性范圍為8μg/ml～120μg/ml，洛索洛芬鈉平均回收率在99％～101％之間，日內(nèi)、日間精密度均小于1％。
　　4.體外釋放度實驗，以HPLC法測定洛索洛芬鈉累積釋放量，以峰面積對濃度作線性回歸，得到洛索洛芬鈉標準曲線方程為：A=85.743×C+1.1615，

6、N=6，R=0.9997，線性范圍為1.5μg/ml～10.5μg/ml，洛索洛芬鈉平均回收率在99％～101％之間，日內(nèi)、日間精密度均小于2％。
　　5.HPLC法測定洛索洛芬鈉巴布劑含量，以峰面積(A)對濃度(C)進行線性回歸，得標準曲線：A=88.988C-7.97，R=0.9999，線性范圍為20μg/ml～80μg/ml，洛索洛芬鈉平均回收率在98％～102％之間，日內(nèi)、日間精密度均小于1％。
　　6.HPLC-M

7、S/MS法分析血藥濃度，以峰面積比值Ai/As對藥物濃度Ci作線性回歸，得回歸方程：Ai/As=0.2528Ci-0.0329，r=0.9994，線性范圍為10 ng/ml～400 ng/ml。洛索洛芬鈉平均回收率在65.97％～77.80％之間，日內(nèi)、日間精密度均小于15％。給藥劑量為10g的洛索洛芬鈉巴布劑的AUC0→96為1135.96±63.54ng/ml*h，MRT(0-t)為12.46±1.23h，Cmax為95.61±9.

8、89ng/ml，t1/2Z為10.00±1.09，Tmax分別為1.70±0.27h。
　　7.安全性評價表明，洛索洛芬鈉巴布劑無刺激性和過敏性反應，提示洛索洛芬鈉巴布劑具有較高的安全性。
　　8.初步穩(wěn)定性研究表明，巴布劑外觀、pH、含量和經(jīng)皮滲透量、體外釋放度以及有關物質測定，均符合要求。
　　結論：
　　本文通過對洛索洛芬鈉理化性質研究，以洛索洛芬鈉為水溶性模型藥物，制備洛索洛芬鈉巴布劑。
　　以水溶

9、性高分子材料聚丙烯酸鈉NP700為骨架，聚維酮K90、羧甲纖維素鈉為增黏劑，明膠為成膜劑，制備洛索洛芬鈉巴布劑，并采用正交設計優(yōu)化處方。所得制品在體外2 h釋放基本完全。經(jīng)巴馬香豬離體皮膚試驗表明，其透皮行為符合零級動力學方程。處方中采用復合滲透促進劑的巴布劑累積透過量，顯著高于不含滲透促進劑的空白組和含單一滲透促進劑的巴布劑組。初步穩(wěn)定性考察結果表明，制品在30℃、相對濕度60％環(huán)境放置6個月，粘附性、含量、體外釋放度、透皮性能等無顯