REGγ在尤文肉瘤中的表達(dá)及其功能研究.pdf

1、研究背景:尤文肉瘤(Ewing's sarcoma，ES)是兒童和青少年中第二大常見骨腫瘤，是一種侵襲性骨和軟組織肉瘤，其年發(fā)病率是2.93/1000000，常發(fā)生于骨骼，特別是下肢(41％)，骨盆(26％)，胸壁(16％)，椎骨(6％)和顱骨(2％)。約四分之一的尤因肉瘤出現(xiàn)在軟組織中而不是骨，大約四分之一的患者有診斷時(shí)可檢測(cè)到轉(zhuǎn)移。肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位(50％)，其次是骨(25％)和骨髓(20％)。臨床早期癥狀不明顯，故極易漏診。尤

2、文肉瘤患者對(duì)放療極為敏感，通過(guò)小劑量照射后，腫瘤可迅速減小，局部的疼痛感顯著減輕。但值得注意的是，放療對(duì)起源于椎體的尤文肉瘤同時(shí)容易造成脊髓及神經(jīng)的損傷甚至導(dǎo)致神經(jīng)功能不可逆性損害而致患者癱瘓。而且尤文肉瘤又容易早期轉(zhuǎn)移，單純放療對(duì)于此類病人遠(yuǎn)期療效差。但其具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確。
　　蛋白酶體系統(tǒng)是最重要的系統(tǒng)之一，蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)在真核生物中具有調(diào)節(jié)細(xì)胞過(guò)程如細(xì)胞周期，轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，細(xì)胞死亡和免疫反應(yīng)的能力。REGγ（也被

3、稱為PA28γ、11Sγ或Proteasome activator complex subunit3，PSME3）蛋白是20S蛋白酶體激活因子家族中的一員，主要定位在細(xì)胞核中，可以形成同源七聚體，作為細(xì)胞內(nèi)一種重要的蛋白酶體激活因子，參與到許多與疾病相關(guān)的通路調(diào)節(jié)中。以非泛素和非ATP依賴的方式促進(jìn)一些靶蛋白的降解，如SRC-3、P21、P53、P16、CK-1δ、SirT1等。已有研究證實(shí)REGγ在許多癌癥組織中高表達(dá)及惡性生物學(xué)行為

4、中發(fā)揮著重要作用，如結(jié)腸癌、肺癌、胃癌、脊索瘤等。但它在尤文肉瘤中的作用尚未有報(bào)道，此研究REGγ在尤文肉瘤中的功能，為了解和闡明尤文肉瘤的發(fā)病機(jī)制及新的藥物靶點(diǎn)提供了更多的思路。
　　研究目的:通過(guò)檢測(cè)REGγ在尤文肉瘤組織中的表達(dá)水平及預(yù)后相關(guān)性，初步探究REGγ在尤文肉瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及相互關(guān)系。為深入探索尤文肉瘤的發(fā)病機(jī)制及新的藥物靶點(diǎn)提供了更多的思路。
　　研究方法:1.通過(guò)免疫組化染色評(píng)估REGγ在尤文肉瘤組織

5、中的表達(dá)情況，并結(jié)合臨床隨訪資料行相關(guān)性分析;2.在尤文肉瘤細(xì)胞系中干擾REGγ的表達(dá)，腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的改變;3.在尤文肉瘤細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)REGγ基因，檢測(cè)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的改變。
　　研究結(jié)果:1.在尤文肉瘤中REGγ表達(dá)明顯高于瘤旁正常組織，瘤旁正常組織中REGγ表達(dá)水平相對(duì)較低;2.REGγ在尤文肉瘤組織中的高表達(dá)與患者的不良預(yù)后存在顯著的相關(guān)性;3.在尤文肉瘤細(xì)胞系中，REGγ敲減干擾后均出現(xiàn)凋亡敏感性的增加而使其增

6、殖能力、侵襲能力、遷移能力均明顯下降的腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的改變;4.在尤文肉瘤細(xì)胞系中，過(guò)表達(dá)REGγ基因，尤文肉瘤細(xì)胞的增殖能力、遷移能力和侵襲能力均明顯增強(qiáng)。
　　研究結(jié)論:1.在尤文肉瘤中REGγ表達(dá)明顯高于瘤旁正常組織，這表明REGy可能有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用;2.REGγ的表達(dá)與尤文肉瘤患者的無(wú)瘤生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān);3.在尤文肉瘤中，蛋白酶體REGγ敲減干擾后的尤文肉瘤細(xì)胞的增殖能力、遷移能力和侵襲能力均明顯下降，而其凋