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文檔簡介
1、骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者腫瘤發(fā)展的終末期。多達70%的BC患者在尸體解剖時可見骨轉(zhuǎn)移灶。骨轉(zhuǎn)移病灶主要是溶骨性的,因為BC細胞可以調(diào)節(jié)骨腫瘤微環(huán)境。乳腺癌細胞分泌的細胞因子可以進一步促進破骨細胞分化成熟,促進破骨活動,破骨細胞活動增強可釋放更多的因子刺激乳腺癌細胞,進一步促進乳腺癌細胞的增殖、遷移、侵襲能力,進一步促進轉(zhuǎn)移病灶的發(fā)展。形成一個“惡性循環(huán)”。目前治療BC骨轉(zhuǎn)移的策略主要集中在打破這種“惡性溶骨循環(huán)”。絕大多數(shù)乳腺癌產(chǎn)生溶骨性骨轉(zhuǎn)
2、移。該過程的特征在于過度活化的破骨細胞形成和隨后的骨破壞。BC細胞在定植于骨之后,甚至之前,可形成一個復雜的多基因程序性“惡性溶骨循環(huán)”,重塑骨微環(huán)境,促進癌癥發(fā)展。IL-6,PTHRP(甲狀旁腺激素相關蛋白)和TNFα(腫瘤壞死因子α)等BC細胞分泌的細胞因子可刺激成骨細胞,上調(diào)RANKL/OPG(骨保護素)比例,從而進一步刺激髓系破骨細胞前體細胞的分化。同時其他細胞因子如IL-11(白細胞介素11)和OPN(骨橋蛋白)也能直接促進其
3、向破骨細胞分化?;罨钠乒羌毎到夤腔|(zhì),并釋放主要儲存在骨基質(zhì)中的TGFβ(轉(zhuǎn)化生長因子β),BMPs(骨形態(tài)發(fā)生蛋白)和IGFs(胰島素樣生長因子),反過來,促進BC進展。
有研究已經(jīng)證明了乳腺癌細胞系中PAF及其受體PTAFR的表達。在腫瘤微環(huán)境中,PAF由浸潤的炎癥細胞和腫瘤細胞本身分泌和積累,形成自分泌循環(huán)。PTAFR是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。PAF/PTAFR信號通路激活導致復雜的細胞反應,包括細胞運動的增加,
4、IL-6(白細胞介素6)和MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)表達的上調(diào)以及NF-κB信號的激活。遷移能力的增加是癌細胞形成轉(zhuǎn)移性病變的重要特征,包括骨轉(zhuǎn)移。已發(fā)表的文獻和我們的結(jié)果都揭示了PAF處理后乳腺癌細胞的遷移能力增加。
在本實驗中,我們首先通過生物信息學分析提供了PAF/PTAFR信號通路在調(diào)節(jié)BC骨轉(zhuǎn)移和破骨細胞生成中起重要作用的線索。
在目前的研究中,我們證明PAF可以促進BC細胞遷移并誘導BMMs分化。海風藤酮可
5、以減弱這兩個過程,并且表現(xiàn)出很小的細胞毒性,可以被認為是BC骨轉(zhuǎn)移的潛在治療劑。與“惡性溶骨循環(huán)”相比,PAF能夠通過兩種平行方式促進BMMs分化為破骨細胞。一方面,PAF能刺激BC細胞上調(diào)IL-6,IL-11,MMPs和NF-κB等下游信號,進一步激活破骨細胞生成。另一方面,PAF也可以直接激活BMMs分化成破骨細胞。另一方面,PAF也可以直接激活BMMs分化成破骨細胞。在目前的研究中,我們證明了海風藤酮可以抑制BC誘導或PAF直接刺
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