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文檔簡介
1、金黃色葡萄球菌(Staphylococcal aureus)是一種廣泛存在的革蘭氏陽性致病菌,能夠引起皮膚黏膜、多種組織器官的化膿性炎癥,也可由此導致危及生命的敗血癥、心內膜炎、肺炎、腦膜炎等;此外,尚可引起異物相關感染、尿路感染、骨髓炎、關節(jié)炎、腸炎等。
血小板作為血液的重要組成成分,參與了機體的凝血,傷口愈合以及炎癥反應等過程。血小板在激活后能夠直接吞噬細菌,也可以分泌抗菌肽來清除細菌。更重要的是,活化后的血小板通過分
2、泌多種細胞因子及趨化因子招募天然免疫系統(tǒng)的其他組分如巨噬細胞、中性粒細胞共同抵抗感染。血小板的活化、聚集與細菌性心內膜炎密切相關。
金葡菌能夠表達兩類與血小板相互作用的分子,一類是促進血小板聚集和活化的功能分子,另一類是對血小板聚集過程發(fā)揮抑制功能的分子。金葡菌為何存在兩種功能相反的分子以及血小板與金葡菌感染之間的關系尚不清楚。
Efb(extracellular fibrinogen-binding pro
3、tein)是金葡菌中唯一一個能夠抑制血小板聚集的蛋白,其全長131aa,為一雙功能蛋白,其位于N端的2個重復片段區(qū)能夠與纖維蛋白原(Fibrinogen)α鏈結合抑制血小板的聚集;而其C端能夠與C3(d)結合抑制補體通路的激活。efb突變體菌株對動物感染能力下降。
本研究以Efb蛋白作為研究對象,通過構建efb突變體菌株及表達制備了功能性蛋白和抗體,旨在探討Efb蛋白的抑制血小板聚集功能與金葡菌感染的關系,為防治金葡菌引發(fā)
4、感染提供了一個新的視點。本論文的主要研究內容如下:
1、金葡菌株efb突變體制備及Efb蛋白的生物學功能研究。通過基因同源重組的方法在金葡菌8325-4菌株中構建efb突變體。動物模型實驗結果表明,efb突變體菌株其毒力及致死率顯著下降。體外表達了全長Efb蛋白,N端(EfbN)和C端(EfbC),并對其進行了功能檢測。補體激活及競爭ELISA實驗顯示EfbC能夠抑制補體激活的經典和替代途徑;進一步的研究表明,EfbN能夠
5、抑制血小板聚集且與纖維蛋白原結合,提示Efb(N)通過與Fg結合抑制血小板聚集。我們制備的Efb特異多克隆抗體能夠阻斷Efb的補體抑制功能。
2、Efb蛋白抑制血小板聚集引發(fā)金葡菌感染的機制研究。金葡菌全血存活實驗顯示血小板存在與否及聚集狀態(tài)對于金葡菌的存活密切相關。蛋白表達譜檢測結果顯示Efb在金葡菌生長的早期表達。對動物急性腹膜炎模型提前通過給予蛋白Efb(N)或者藥物抑制血小板聚集能夠加劇金葡菌的感染。動物血象的動態(tài)
6、監(jiān)測結果顯示相對于對照組實驗組動物體內的血小板數(shù)目(實驗組高)及中性粒細胞比率(實驗組低)均存在顯著差異;實驗組動物的TNFα水平明顯上升;實驗組動物腹腔內的細菌數(shù)目顯著高于對照組;半定量RT-PCR結果顯示實驗組體內細菌agr系統(tǒng)主要毒力基因的表達水平顯著高于對照組。以上結果顯示EfbN以及血小板活化阻斷藥物可以通過抑制血小板的聚集,提高金葡菌在體內的存活,加劇其對機體的感染。
綜上所述,本研究在闡明Efb蛋白的生物學功
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