腸道病毒71型滅活疫苗2年保護效力、免疫原性和安全性評價.pdf

1、[研究背景]
　　手足口病(HFMD)是由多種腸道病毒引起的一種常見傳染病，是我國法定報告的丙類傳染病，其中腸道病毒71型(EV71)是導致HFMD重癥病例和死亡病例的優(yōu)勢病原。近年來，EV71所致重癥HFMD及EV71所致疾病的流行，嚴重危害我國嬰幼兒及兒童生命健康。目前，多個國家和地區(qū)開展了EV71疫苗的研發(fā)，其中我國3家企業(yè)或研究所已完了Ⅲ期臨床且均已注冊上市。然而，EV71滅活疫苗臨床試驗中觀察的疫苗保護效力和血清抗體水平

2、僅局限于第一年，該疫苗的長期保護效力、保護性抗體持久性尚有待研究。
　　[研究目的]
　　1.評價EV71滅活疫苗針對EV71所致HFMD/疾病的2年總體保護效力。
　　2.評價EV71滅活疫苗誘導保護性抗體的持久性。
　　3.評價EV71滅活疫苗2年期間的嚴重不良事件發(fā)生率。
　　[研究方法]
　　2012年，EV71滅活疫苗Ⅲ期臨床試驗，通過采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照設計，招募中國6-35

3、月齡健康嬰幼兒受試者按1∶1設計隨機分配中按照0，28天免疫程序接種EV71疫苗（5120名）或安慰劑（5125名）。在完成EV71滅活疫苗第1年效力評估后，又進行了延續(xù)隨訪研究直至第2年。由于前期的臨床研究在第1年隨訪結束時已揭盲，所以在第2年延續(xù)隨訪期間EV71所致HFMD的監(jiān)測是開放性的;然而，實驗室中抗體檢測人員和病原鑒定人員對于疫苗或安慰劑分配均保持盲態(tài)。
　　基于前期研究建立的腸道病毒監(jiān)測系統(tǒng)，對第13個月至第26個月

4、期間參與隨訪的受試者進行病例監(jiān)測，確定第2年期間EV71所致HFMD/疾病。此外，在第26個月進行一次采血并進行EV71中和抗體水平檢測。通過前期研究以及延續(xù)性隨訪研究，可以進行評價EV71疫苗的2年總體以及第2年的保護效力、免疫原性和安全性。
　　免疫原性亞組受試者于在第0天、第56天、第8個月、第14個月和第26個月采血檢測抗EV71中和抗體，計算中和抗體GMT和陽性率，來評估疫苗誘導的抗體水平在免后2年期間的持久性。

5、　　對免疫第0天-第26個月期間監(jiān)護人報告的任何SAE均被記錄，按照《ICH國際醫(yī)學用語詞典》(MedDRA)進行分類進行器官系統(tǒng)分類，計算試驗組和對照組SAE總體發(fā)生率和分類發(fā)生率并進行統(tǒng)計檢驗。
　　采用x2檢驗或Fisher's精確概率檢驗，比較分類變量資料;采用Student's t檢驗比較經(jīng)log轉化后的中和抗體的值。采用雙側檢驗(two-side test)，檢驗水準α=0.05。由獨立的統(tǒng)計分析人員采用SAS9.2軟

6、件進行統(tǒng)計分析。
　　[研究結果]
　　1.EV71疫苗的保護效果的結果
　　1.1 EV71疫苗的2年總體保護效力
　　EV71疫苗抵抗EV71所致HFMD的2年總體保護效力為94.84％(95％Confidence Interval[CI]，83.53-98.38，p＜0.0001); EV71疫苗抵抗EV71所致疾病的2年總體保護效力為95.84％(95％ CI，86.81％-98.69％，p＜0.0001

7、)。
　　EV71疫苗抵抗柯薩奇病毒16型(CoxsackievirusA16，CA16)所致HFMD的2年總體保護效力為-1.53％(95％CI，-18.07-12.70，p=0.8442);EV71疫苗抵抗其他腸道病毒所致HFMD的2年總體保護效力為2.91％(95％ CI，-11.58-15.51，p=0.6775)。
　　1.2 EV71疫苗的第2年保護效力
　　EV71疫苗抵抗EV71所致HFMD第2年的保護

8、效力為100％(95％ CI，84.15％0-100.00％，p＜0.0001);EV71疫苗抵抗EV71所致疾病第2年的保護效力為100.00％(95％ CI,90.11％0-100.00％,p＜0.0001)。
　　EV71疫苗抵抗CA16所致HFMD第2年保護效力為-67.33％(95％ CI，-600.2-60.01，p=0.4760); EV71疫苗抵抗其他腸道病毒所致HFMD第2年的保護效力為-0.30％(95％ CI

9、，-53.84-34.60，p=0.9890)。
　　2.EV71疫苗的免疫原性的結果
　　在第2年隨訪期間疫苗組中受試者EV71中和抗體的GMT水平從第56天的325.3(95％ CI，284.8-371.7)升高到第26個月的685.7(95％ CI，591.4-795.1)。安慰劑組中受試者EV71中和抗體的GMT從第56天的13.0(95％CI:11.1-15.2)升高到第26月的39.1(95％CI:31.0-49

10、.2)。結果顯示EV71中和抗體在第2年期間仍然維持在較高水平。
　　3.EV71疫苗的安全性的結果
　　在2年總體隨訪期間，10，245名受試者中共報道180(1.76％)例嚴重不良反應事件(SAEs)，其中疫苗組和安慰劑組的受試者中分別報告了78(5120，1.52％)例和102(5125，1.99％)例SAEs，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.0834)。在第2年延續(xù)隨訪期間，共發(fā)生了40(10245，1.76％)例SAEs

11、，疫苗組和安慰劑組的受試者中分別報告了14(5120，0.27％)和26(5125，0.51％)例SAEs，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.0801)。在2年隨訪期間無疫苗相關的SAEs發(fā)生。
　　[研究結論]
　　對于完成2針免疫程序的6-35月齡兒童，EV71滅活疫苗抗EV71所致HFMD/疾病能夠提供至少2年的保護，且疫苗誘導的EV71中和抗體在第2年期間仍然維持在較高水平。此外，在2年隨訪期間無疫苗相關的SAEs發(fā)生。