多氯聯(lián)苯醌誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡的線粒體依賴信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究.pdf

1、多氯聯(lián)苯(PCBs)是由人工合成的化合物，因其具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、絕緣性、熱穩(wěn)定性、阻燃性、導(dǎo)熱性，在20世紀(jì)30年代大量生產(chǎn)并被廣泛應(yīng)用。但PCBs的生物蓄積性、難降解性和長距離流動性，是典型的環(huán)境持久有機(jī)污染物之一，造成了全球性的空氣、水和土壤環(huán)境的污染問題，并對人類的健康構(gòu)成持續(xù)性威脅。因此，在聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署2001年簽署的《斯德哥爾摩公約》中，PCBs被列入首批禁止使用的十二種持久有機(jī)污染物(POPs)名單。
　　

2、近年來，關(guān)于PCBs及其代謝產(chǎn)物的毒性作用研究取得了充分進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)在低劑量長期暴露或短期高劑量暴露于PCBs及其代謝物條件下，能夠給生物體造成嚴(yán)重的危害，包括生殖毒性、免疫毒性、神經(jīng)毒性、皮膚毒性、甚至致癌性。但是，關(guān)于其引起毒性作用的具體機(jī)制研究尚未明確。最近一些研究表明，PCBs的代謝產(chǎn)物能夠引起機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成不同程度的氧化損傷，并對細(xì)胞的增殖造成抑制，顯示出比其母體結(jié)構(gòu)更強(qiáng)的生物毒性作用。PCBs對細(xì)胞增殖的抑制作用，提

3、示我們細(xì)胞凋亡可能在其毒性中起到了重要作用。
　　 細(xì)胞凋亡是一種主動過程，是細(xì)胞對環(huán)境的生理性病理性刺激信號，環(huán)境條件的變化或緩和性損傷產(chǎn)生的應(yīng)答有序變化的死亡過程。細(xì)胞凋亡的調(diào)控是復(fù)雜而精密的，主要包括三種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑:死亡受體途徑、線粒體依賴途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑。根據(jù)文獻(xiàn)的研究，我們認(rèn)為線粒體途徑可能在PCBs醌類代謝物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起到了主要作用。但PCBs代謝物是如何導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)以及哪些上、下游信號參與了線粒體途徑調(diào)

4、節(jié)仍尚未明確，同時，在其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中是否引起細(xì)胞周期的變化，二者之間的聯(lián)系仍有待研究。
　　 綜上所述，本課題以體外培養(yǎng)人肝癌HepG2細(xì)胞為研究對象，驗證多氯聯(lián)苯醌能否誘導(dǎo)HepG2發(fā)生凋亡。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)目前已知的細(xì)胞凋亡機(jī)理模式，逐步推測線粒體依賴凋亡途徑中，上、下游可能參與涉及到的一些凋亡調(diào)控蛋白，并用系列實驗驗證，最終構(gòu)建出一條必經(jīng)完整的多氯聯(lián)苯醌誘導(dǎo)凋亡的線粒體依賴信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。同時對多氯聯(lián)苯醌引起細(xì)胞周期的