凡德他尼衍生物的合成與抗腫瘤作用研究以及苯并噻嗪酮類化合物的合成與抗耐多藥結(jié)核作用研究.pdf

1、癌癥是僅次于心血管疾病的人類死亡的第二大原因。作為一類重要的靶向抗腫瘤藥物，小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)目前已廣泛應(yīng)用于臨床。其中4-氨基喹唑啉類化合物尤為引人注目，已有多個(gè)藥物被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，更多的候選物處于臨床或臨床前研究階段。盡管如此，如何進(jìn)一步提高其選擇性以及避免耐藥性等仍是該領(lǐng)域今后研究的重點(diǎn)，而對(duì)這類藥物的結(jié)構(gòu)修飾則不失為一條更加現(xiàn)實(shí)的新藥研發(fā)策略。
　　凡德他尼(Vandetanib)是第一個(gè)被FDA

2、批準(zhǔn)上市（2011年）的用于治療甲狀腺髓樣癌的TKI（對(duì)其他實(shí)體瘤的研究目前處于Ⅰ-Ⅲ期臨床階段）。借鑒本課題組近年來(lái)在喹諾酮7-位取代基（含氮雜環(huán)）構(gòu)建中的設(shè)計(jì)思想，本研究擬向凡德他尼7-位哌啶環(huán)中引入肟基，同時(shí)改變哌啶環(huán)與氧原子之間的碳鏈長(zhǎng)度，設(shè)計(jì)合成一系列凡德他尼衍生物。期望能篩選出更具特點(diǎn)的抗腫瘤化合物，為相關(guān)研究打下基礎(chǔ)。
　　另一方面，結(jié)核病(TB)[尤其是耐多藥TB(MDR-TB)]發(fā)病率不斷上升以及TB與HIV/A

3、IDS相結(jié)合使TB疫情再度上升，成為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題，故盡快尋找和開發(fā)能有效控制與治療TB（特別是MDR-TB）的新型藥物迫在眉睫。
　　具有全新作用機(jī)制（靶點(diǎn):DprE1酶）的苯并噻嗪酮類化合物近年來(lái)受到業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注，其中PBTZ169（第二代抗TB候選物）即將進(jìn)入臨床Ⅰ期。本研究將針對(duì)其中2-位上的哌嗪環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，通過(guò)擴(kuò)環(huán)或縮環(huán)、氮環(huán)外化、肟化以及進(jìn)一步氨基化等策略，設(shè)計(jì)合成一系列6-三氟甲基-8-硝

4、基苯并噻嗪-4-酮類化合物。期望能發(fā)現(xiàn)一些值得深入研究和/或進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造的化合物，為今后本課題組的相關(guān)研究打下基礎(chǔ)。
　　本論文研究工作分為以下兩個(gè)部分:
　　一.設(shè)計(jì)合成了20個(gè)全新結(jié)構(gòu)的凡德他尼衍生物，并初步評(píng)價(jià)了其體外抗腫瘤活性。發(fā)現(xiàn)化合物Ⅰ-2和Ⅰ-13對(duì)A549的活性以及化合物Ⅰ-10對(duì)KB的活性優(yōu)于或相當(dāng)于凡德他尼。目前正在評(píng)價(jià)和比較Ⅰ-13（IC50:0.26μM）與凡德他尼(IC50:1.60μM)對(duì)A54

5、9的體內(nèi)活性，結(jié)果值得期待。此部分研究?jī)?nèi)容投稿于《中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)》（編號(hào)2016-0146，已接收）。
　　二.設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的苯并噻嗪-4-酮類化合物。體外活性測(cè)定結(jié)果表明，大多數(shù)目標(biāo)物對(duì)包括MDR-MTB在內(nèi)MTB具有優(yōu)秀的廣譜活性。進(jìn)一步評(píng)價(jià)了水溶性最大的3個(gè)目標(biāo)物(Ⅱb1，Ⅱb2，Ⅱc1)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)化合物Ⅱc1的Cmax(5767 ng/mL)和AUC0-last(7579 ng.h/mL)分別是對(duì)