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1、多藥物抗性(MDR)是許多腫瘤患者化療成功的主要障礙。研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性或侵略性腫瘤細(xì)胞中存在多藥物抗性相關(guān)基因的過(guò)量表達(dá),而骨組織是腫瘤患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的一個(gè)最常見(jiàn)的位點(diǎn)。因此,我們的目的是開(kāi)發(fā)一種既能夠靶向腫瘤骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境,又能夠克服腫瘤細(xì)胞耐藥性的藥物傳遞系統(tǒng)。此前有研究表明,非離子表面活性劑Brij78(十八烷基聚氧乙烯醚)能夠作為紫杉醇納米晶體(PTX-nanocrystal,PNCs)的穩(wěn)定劑并且能夠克服P-糖蛋白(P-gp
2、)介導(dǎo)的多藥物抗性。我們以Brij78為基礎(chǔ),設(shè)計(jì)并合成了一種被帕米膦酸修飾的Brij78分子(Pa-Brij78),這種化合物是具有骨靶向能力的表面活性劑。利用這種Pa-Brij78分子,我們制備了表面被帕米膦酸基團(tuán)功能化的紫杉醇納米晶體(Pa-PNCs)。合成的紫杉醇納米晶體顆粒大小都在200nm以下,PDI也都小于0.3,這表明納米顆粒是是單一均勻分散的。這種紫杉醇納米晶體Pa-PNCs因其中的帕米膦酸基團(tuán)能與羥基磷灰石(骨組織的
3、主要成分)特異性結(jié)合而使其具備骨靶向能力,且因Brij78分子而使其具備克服化療抗性的能力。此外,Pa-PNCs納米晶體在生理血鈣濃度條件下也能夠不受影響而與羥基磷灰石結(jié)合。與B-PNC納米晶體相似,Pa-PNC納米晶體在體外培養(yǎng)的耐藥的人乳腺癌細(xì)胞MCF-7/ADR中表現(xiàn)出了克服細(xì)胞耐藥性的效果。最后,在對(duì)敏感人乳腺癌細(xì)胞MCF-7與羥基磷灰石共培養(yǎng)的體外藥效實(shí)驗(yàn)中,骨靶向Pa-PNCs納米晶體表現(xiàn)出了比非靶向B-PNCs納米晶體更強(qiáng)
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