F9碘化、氧化制備非那雄胺及鈀催化制備3-甲基環(huán)己酮.pdf

1、非那雄胺(F10)是一種Ⅱ型5α-2還原酶抑制劑，在臨床上用于治療前列腺增生、前列腺癌、男性脫發(fā)癥、尿道前列腺切除術(shù)后血尿等病癥，已取得了良好的療效。目前國內(nèi)外報(bào)道的非那雄胺的制備方法存在著工藝復(fù)雜、安全性差、污染嚴(yán)重、成本高等不足，因此開發(fā)一條工藝簡單、收率高、質(zhì)量好、成本低、三廢少的清潔生產(chǎn)工藝，對(duì)于滿足國內(nèi)外對(duì)非那雄胺的需求有著重要的意義。本文針對(duì)傳統(tǒng)技術(shù)存在的不足，研究了由雙氫非那雄胺(F9)經(jīng)碘化、氧化消除制備高純度非那雄胺的

2、工藝，并探索了不同的條件對(duì)碘化反應(yīng)和氧化消除反應(yīng)的影響，得到了最佳工藝條件。
　　 對(duì)于碘化反應(yīng)，雖已有文獻(xiàn)報(bào)道，但所用方法產(chǎn)率低，后處理繁瑣，且非那雄胺碘化物(F9-Ⅰ)未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)，增加了最終產(chǎn)品的純化難度。為此我們經(jīng)過研究對(duì)碘化工藝進(jìn)行了改良:對(duì)其反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度進(jìn)行優(yōu)化，對(duì)后處理操作進(jìn)行簡化，并且運(yùn)用適當(dāng)?shù)娜軇?duì)F9-Ⅰ粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，高產(chǎn)率的得到了高純度的F9-Ⅰ。對(duì)于重結(jié)晶母液中未反應(yīng)的F9和少量F9

3、-Ⅰ進(jìn)行回收，使原料得到100％利用，降低了生產(chǎn)成本。改良后的工藝為:以二氯甲烷做溶劑，三乙胺做縛酸劑，-15℃下加入三甲基氯硅烷，攪拌反應(yīng)30 min，升溫至-5～0℃，分四次加入1.5倍當(dāng)量的碘，反應(yīng)4h，用硫代硫酸鈉直接淬滅反應(yīng)，得到F9-Ⅰ的產(chǎn)率可達(dá)到97％，對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶純化，所用重結(jié)晶溶劑為VTHF∶ VH2O=1∶1.5，MF9-Ⅰ∶V溶劑=1∶10，經(jīng)純化后純度達(dá)到99.7％，重結(jié)晶后的母液除去溶劑后作為碘化反應(yīng)的原

4、料。
　　 在對(duì)氧化消除反應(yīng)的探索中，我們研究了不同的氧化劑對(duì)反應(yīng)的影響，得到了間氯過氧苯甲酸和過氧乙酸這兩種氧化效果較好的氧化劑。分別以間氯過氧苯甲酸和過氧乙酸為氧化劑，通過對(duì)溶劑、溫度、時(shí)間、原料配比等條件的探索，得到了兩種制備非那雄胺的工藝:(1)用純化后的F9-Ⅰ為原料，間氯過氧苯甲酸為氧化劑，氧化劑的用量是F9-Ⅰ的0.8倍當(dāng)量，四氫呋喃為反應(yīng)溶劑，室溫下反應(yīng)20 h，產(chǎn)率最高達(dá)到97％，純度可達(dá)99.6％;(2)以純

5、化后的F9-Ⅰ為原料，過氧乙酸作氧化劑，四氫呋喃作溶劑，F(xiàn)9-Ⅰ與氧化劑摩爾比為1∶2，室溫下反應(yīng)24 h，產(chǎn)率達(dá)到96％，純度為99.8％。使用以上方法，可以在溫和的條件下合成高純度的非那雄胺，反應(yīng)產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化，操作簡便，三廢少，產(chǎn)率高，且符合綠色生產(chǎn)的要求。
　　 整個(gè)生產(chǎn)工藝所用原料易得，容易操作，對(duì)環(huán)境友好，用過氧乙酸氧化法制備非那雄胺，生產(chǎn)成本低，高產(chǎn)率地得到了高純度的非那雄胺，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
　　

6、3-甲基環(huán)己酮是重要的有機(jī)溶劑和有機(jī)化工中間體，在醫(yī)藥、香料、有機(jī)精細(xì)化工合成中都有廣泛的應(yīng)用。目前，3-甲基環(huán)己酮主要是通過3-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮選擇性還原合成，但對(duì)于3-甲基-2-環(huán)己烯-1-酮的制備方法，存在著產(chǎn)率低、所用試劑及催化劑昂貴等不足。本文研究了一種新的制備3-甲基環(huán)己酮的方法，即通過氫化還原3-甲基苯酚制備3-甲基環(huán)己酮，并通過探究各種堿金屬及其用量對(duì)催化劑活性的影響、催化劑用量與溫度對(duì)反應(yīng)影響、時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響