4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺類化合物的藥理活性及構(gòu)效關(guān)系初步研究.pdf

1、本文簡(jiǎn)述了吡考他胺(Picotamide)結(jié)構(gòu)類似物的設(shè)計(jì)和合成方法，設(shè)計(jì)制得15個(gè)目標(biāo)化合物，并進(jìn)行藥理活性研究，且對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了初步探討。
　　為發(fā)現(xiàn)更多結(jié)構(gòu)新穎、療效效、低毒和廣譜的抗血小板聚集抑制劑的候選化合物，本文選擇具有拮抗TXA2/PGH2受體和抑制TXA2合成酶雙重作用的Picotamide為先導(dǎo)化合物，參照具有抗炎作用的磺酰胺類藥物利曲他班(Linotroban)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，運(yùn)用藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)原則中拼合和等

2、排原則，設(shè)計(jì)合成15個(gè)4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺類化合物(PN551~PN565)，各化合物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)由熔點(diǎn)、IR、1H NMR和ESI-MS光譜確證。
　　以二磷酸腺苷(ADP)、膠原和花生四烯酸(AA)為誘導(dǎo)劑，采用Born比濁法，首先對(duì)合成的化合物進(jìn)行了以ADP為誘導(dǎo)劑的體外抗血小板聚集測(cè)試試驗(yàn)。結(jié)果表明，化合物PN552、PN553、PN555、PN560和PN562共5個(gè)化合物表現(xiàn)出較好的抗血小板聚集活性，而化合物P

3、N555的活性最高，IC50值(1.80)最??；其它10個(gè)化合物抗血小板聚集活性與Picotamide相當(dāng)或微弱。對(duì)篩選出的高活性化合物PN552、PN553、PN555、PN560和PN562，還進(jìn)行了其對(duì)膠原和AA誘導(dǎo)血小板聚集作用影響的測(cè)定，結(jié)果表明，以膠原為誘導(dǎo)劑時(shí)，各化合物均表現(xiàn)出一定的抗血小板聚集活性，化合物PN562的抗血小板聚集活性最高；以AA為誘導(dǎo)劑時(shí)，各化合物抗血小板聚集活性均較弱。
　　篩選出對(duì)ADP和膠原誘

4、導(dǎo)的抗血小板聚集活性均較好的化合物PN553、PN555、PN560和PN562進(jìn)行小白鼠急性毒性試驗(yàn)。結(jié)果表明，除化合物PN554毒性高于Picotamide外，其它三個(gè)化合物毒性均與Picotamide的毒性相當(dāng)。此外，對(duì)篩選出的活性和急性毒性結(jié)果都比較理想的化合物PN553、PN560和PN562進(jìn)行與L-929細(xì)胞作用試驗(yàn)。結(jié)果表明，給藥濃度越大，細(xì)胞存活率越小，表明細(xì)胞對(duì)藥物毒性反應(yīng)與給藥濃度具有相關(guān)性；在兩個(gè)不同的給藥濃度下