通過串聯(lián)的脫乙酰基-逆Aldol反應(yīng)-芳構(gòu)化-醚化反應(yīng)合成雌酚酮-3-烷基醚類雌激素.pdf

1、3-烷氧基雌激素類藥物是半合成的雌激素藥物，是具有口服有效甚至長效的雌激素活性藥物。這類雌激素藥物在過去主要是以雌酚酮為原料，并使用昂貴而且高毒性的烷基化試劑醚化及其他基團(tuán)改造，而其中原料雌酚酮的生物提取量是有限的，而且其全合成步驟較多，而且立體化學(xué)很難控制，所以主要是通過半合成得到。目前國內(nèi)雌酚酮的生產(chǎn)路線主要是以薯蕷皂甙元為起始原料。在合成雌酚酮的路線中已出現(xiàn)路線冗長低效，反應(yīng)劇烈，對底物結(jié)構(gòu)，反應(yīng)設(shè)備要求苛刻，重金屬污染等問題，再

2、加上藥物合成中使用烷化劑，這在制藥工業(yè)上是極其不利的。我們小組通過研究優(yōu)化，發(fā)展串聯(lián)的脫乙?；?逆AMol反應(yīng)-芳構(gòu)化-醚化反應(yīng)能高效普遍的合成此類雌激素。
　　 通過對外加小分子親核試劑甲醇量的考察，及不同酸對反應(yīng)情況的核磁監(jiān)控，我們找到一個(gè)比較適合的串聯(lián)條件，即在1eq硫酸的作用下能較快的將原料全部轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物，沒有副產(chǎn)物產(chǎn)生。
　　 利用19-羥基雄甾-4-烯3，17-二酮在1，2位脫氫后通過優(yōu)化串聯(lián)的脫乙?；?逆A

3、ldol反應(yīng)-芳構(gòu)化-醚化反應(yīng)條件能溫和綠色高效的合成雌酚酮-3-烷基醚類雌激素類藥物，如美雌醇，炔雌醚和普羅雌烯，尼爾雌醇。合成此類雌激素藥物及6，7-脫氫雌酚酮的合成驗(yàn)證了我們優(yōu)化的串聯(lián)脫乙酰基-逆Aldol反應(yīng)-芳構(gòu)化-醚化反應(yīng)的高效普遍性。我們的合成策略提供了前所未有的沒有使用有毒的烷化劑合成雌酚酮-3-烷基醚的路線。
　　 總而言之，從價(jià)廉易得的19-羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮出發(fā)使用串聯(lián)的脫乙酰基-逆Aldol