NOTCH4、GATA3表達(dá)與乳腺癌臨床病理學(xué)特征的關(guān)系.pdf

1、目的:腫瘤是由細(xì)胞內(nèi)不斷積累的基因改變及克隆選擇導(dǎo)致的異質(zhì)性細(xì)胞組成的組織。近年來(lái)人們認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞可能是惡性腫瘤的起源。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤組織中能構(gòu)成自我維持的細(xì)胞集合群，并有獨(dú)特的自我更新能力及產(chǎn)生異質(zhì)性細(xì)胞群體，從而構(gòu)成腫瘤的腫瘤細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞中存在WNT、Hedgehog、 Notch等多條信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常，成為了目前干預(yù)性治療及輔助治療研究中的潛在靶點(diǎn)。乳腺癌組織中已分離出具有強(qiáng)致瘤性的腫瘤干細(xì)胞。
　　Notch信號(hào)

2、傳導(dǎo)途徑在干細(xì)胞自我更新、細(xì)胞命運(yùn)、細(xì)胞凋亡、增殖和遷移中起重要作用，與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)有四種基因:Notch1、Notch2、Notch3、Notch4。Notch1、4是現(xiàn)今乳腺癌研究的熱門。異常Notch4信號(hào)阻止乳腺干細(xì)胞的正常分化，過(guò)表達(dá)時(shí)使乳腺上皮細(xì)胞處于分裂增殖狀態(tài)，從而引起腫瘤的發(fā)生，同時(shí)異?；罨疦otch4易使乳腺癌細(xì)胞出現(xiàn)治療抵抗，包括化療、靶向治療、放療等。Notch4還與乳腺癌的預(yù)后相關(guān)。

3、
　　GATA3是GATA轉(zhuǎn)錄因子家族（GATA1-6）中的一員，促進(jìn)多種組織的正常發(fā)育、分化及增殖。GATA3促進(jìn)胚胎期乳腺的發(fā)育，對(duì)于發(fā)育成熟的乳腺起到維持上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能的作用，敲除GATA3基因的小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的乳腺發(fā)育缺陷。GATA3與乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的發(fā)生相關(guān)，是導(dǎo)管上皮細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，為成熟導(dǎo)管上皮細(xì)胞的標(biāo)志。近期研究表明GATA3與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，同時(shí)與乳腺癌的預(yù)后也可能相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)采用免疫組化方法

4、檢測(cè)Notch4、GATA3在正常乳腺、增生乳腺、導(dǎo)管原位癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的表達(dá)情況，以期了解二者在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用及判斷患者預(yù)后中的價(jià)值。
　　方法:收集經(jīng)病理確診的乳腺手術(shù)石蠟標(biāo)本105例及其相關(guān)臨床病理資料，包括正常乳腺組織10例，乳腺增生10例，導(dǎo)管原位癌25例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌60例。
　　采用免疫組化方法檢測(cè)乳腺組織切片的Notch4、GATA3表達(dá)情況。采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用卡方

5、檢驗(yàn)、Fisher確切概率法分析不同乳腺病變組織Notch4、GATA3表達(dá)水平的差異和二者表達(dá)水平與乳腺癌臨床病理學(xué)特征的關(guān)系。取P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果:
　　1、Notch4在乳腺病變的表達(dá)情況及其與臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性
　　1.1 Notch4在正常乳腺、乳腺增生、導(dǎo)管原位癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的高表達(dá)率分別為0、10％、44％、55％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。
　　1.2 Not

6、ch4在乳腺癌中的表達(dá)水平與ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki67指數(shù)、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期密切相關(guān)(P＜0.05);而與年齡、腫瘤大小及Her-2狀態(tài)無(wú)明顯關(guān)系(P＞0.05)。
　　2、GATA3在乳腺病變的表達(dá)情況及其與臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性
　　2.1 GATA3在正常乳腺、增生、導(dǎo)管原位癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的高表達(dá)率分別為0、80％、100％、45％。GATA3在正常乳腺、增生、導(dǎo)管原位癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的表達(dá)差異

7、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。
　　2.2 GATA3在乳腺癌中的表達(dá)水平與ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki67指數(shù)、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期密切相關(guān)(P＜0.05);而與年齡、腫瘤大小及Her-2狀態(tài)無(wú)明顯關(guān)系(P＞0.05)。
　　3、正常乳腺、增生、導(dǎo)管原位癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中Notch4高表達(dá)率與GATA3高表達(dá)率有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）。
　　結(jié)論:
　　1、Notch4主要表達(dá)于乳

8、腺癌細(xì)胞的胞漿。Notch4在乳腺正常上皮組織低表達(dá)，增生組織中表達(dá)稍高，在乳腺癌中表達(dá)最高，這提示Notch信號(hào)通路參與乳腺癌的形成，是乳腺癌形成的促進(jìn)因素。
　　2、在乳腺癌中，Notch4的表達(dá)水平與ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki67指數(shù)、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期等已知腫瘤預(yù)后指標(biāo)密切相關(guān)。提示Notch4信號(hào)通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，抑制細(xì)胞分化，同時(shí)與腫瘤的預(yù)后可能相關(guān)。
　　3、GATA3在正常乳腺中低表達(dá)

9、，增生、導(dǎo)管原位癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中均高表達(dá)，GATA3參與了乳腺上皮細(xì)胞增殖，且不適用于區(qū)分良惡性及惡性腫瘤的早期檢測(cè)。
　　4、在乳腺癌中，GATA3的表達(dá)水平與ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki67指數(shù)、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期等已知腫瘤預(yù)后指標(biāo)密切相關(guān)。提示GATA3是乳腺癌的分化調(diào)節(jié)因子，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移能力相關(guān)。GATA3的表達(dá)水平在預(yù)后評(píng)估中的作用仍待進(jìn)一步探討。
　　5、Notch4、GATA3在正常乳腺、增生、導(dǎo)