NOTCH4、GATA3表達與乳腺癌臨床病理學特征的關系.pdf

1、目的:腫瘤是由細胞內不斷積累的基因改變及克隆選擇導致的異質性細胞組成的組織。近年來人們認為腫瘤干細胞可能是惡性腫瘤的起源。腫瘤干細胞是腫瘤組織中能構成自我維持的細胞集合群，并有獨特的自我更新能力及產生異質性細胞群體，從而構成腫瘤的腫瘤細胞。腫瘤干細胞中存在WNT、Hedgehog、 Notch等多條信號傳導通路的異常，成為了目前干預性治療及輔助治療研究中的潛在靶點。乳腺癌組織中已分離出具有強致瘤性的腫瘤干細胞。
　　Notch信號

2、傳導途徑在干細胞自我更新、細胞命運、細胞凋亡、增殖和遷移中起重要作用，與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展及轉移密切相關。目前發(fā)現(xiàn)有四種基因:Notch1、Notch2、Notch3、Notch4。Notch1、4是現(xiàn)今乳腺癌研究的熱門。異常Notch4信號阻止乳腺干細胞的正常分化，過表達時使乳腺上皮細胞處于分裂增殖狀態(tài)，從而引起腫瘤的發(fā)生，同時異?；罨疦otch4易使乳腺癌細胞出現(xiàn)治療抵抗，包括化療、靶向治療、放療等。Notch4還與乳腺癌的預后相關。

3、
　　GATA3是GATA轉錄因子家族（GATA1-6）中的一員，促進多種組織的正常發(fā)育、分化及增殖。GATA3促進胚胎期乳腺的發(fā)育，對于發(fā)育成熟的乳腺起到維持上皮細胞結構及功能的作用，敲除GATA3基因的小鼠出現(xiàn)嚴重的乳腺發(fā)育缺陷。GATA3與乳腺導管上皮細胞的發(fā)生相關，是導管上皮細胞分化的關鍵調節(jié)因子，為成熟導管上皮細胞的標志。近期研究表明GATA3與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關，同時與乳腺癌的預后也可能相關。本實驗采用免疫組化方法

4、檢測Notch4、GATA3在正常乳腺、增生乳腺、導管原位癌、浸潤性導管癌中的表達情況，以期了解二者在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用及判斷患者預后中的價值。
　　方法:收集經病理確診的乳腺手術石蠟標本105例及其相關臨床病理資料，包括正常乳腺組織10例，乳腺增生10例，導管原位癌25例，浸潤性導管癌60例。
　　采用免疫組化方法檢測乳腺組織切片的Notch4、GATA3表達情況。采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。采用卡方

5、檢驗、Fisher確切概率法分析不同乳腺病變組織Notch4、GATA3表達水平的差異和二者表達水平與乳腺癌臨床病理學特征的關系。取P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。
　　結果:
　　1、Notch4在乳腺病變的表達情況及其與臨床病理學特征的相關性
　　1.1 Notch4在正常乳腺、乳腺增生、導管原位癌、浸潤性導管癌中的高表達率分別為0、10％、44％、55％，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。
　　1.2 Not

6、ch4在乳腺癌中的表達水平與ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki67指數(shù)、組織學分級、淋巴結轉移、腫瘤分期密切相關(P＜0.05);而與年齡、腫瘤大小及Her-2狀態(tài)無明顯關系(P＞0.05)。
　　2、GATA3在乳腺病變的表達情況及其與臨床病理學特征的相關性
　　2.1 GATA3在正常乳腺、增生、導管原位癌、浸潤性導管癌中的高表達率分別為0、80％、100％、45％。GATA3在正常乳腺、增生、導管原位癌、浸潤性導管癌中的表達差異

7、有統(tǒng)計學意義(P=0.000)。
　　2.2 GATA3在乳腺癌中的表達水平與ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki67指數(shù)、組織學分級、淋巴結轉移、腫瘤分期密切相關(P＜0.05);而與年齡、腫瘤大小及Her-2狀態(tài)無明顯關系(P＞0.05)。
　　3、正常乳腺、增生、導管原位癌、浸潤性導管癌中Notch4高表達率與GATA3高表達率有相關性，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.008）。
　　結論:
　　1、Notch4主要表達于乳

8、腺癌細胞的胞漿。Notch4在乳腺正常上皮組織低表達，增生組織中表達稍高，在乳腺癌中表達最高，這提示Notch信號通路參與乳腺癌的形成，是乳腺癌形成的促進因素。
　　2、在乳腺癌中，Notch4的表達水平與ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki67指數(shù)、組織學分級、淋巴結轉移、腫瘤分期等已知腫瘤預后指標密切相關。提示Notch4信號通路促進乳腺癌細胞增殖、轉移，抑制細胞分化，同時與腫瘤的預后可能相關。
　　3、GATA3在正常乳腺中低表達

9、，增生、導管原位癌、浸潤性導管癌中均高表達，GATA3參與了乳腺上皮細胞增殖，且不適用于區(qū)分良惡性及惡性腫瘤的早期檢測。
　　4、在乳腺癌中，GATA3的表達水平與ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki67指數(shù)、組織學分級、淋巴結轉移、腫瘤分期等已知腫瘤預后指標密切相關。提示GATA3是乳腺癌的分化調節(jié)因子，并與腫瘤的轉移能力相關。GATA3的表達水平在預后評估中的作用仍待進一步探討。
　　5、Notch4、GATA3在正常乳腺、增生、導