遺傳背景對(duì)痛風(fēng)和-或高尿酸血癥影響的初探.pdf

1、背景:
　　隨著生活水平和健康意識(shí)的提高，高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率呈逐年上升的趨勢(shì)，流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究均發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與心血管疾病有密切聯(lián)系。臨床中觀察到一個(gè)家庭中有三例女性出現(xiàn)絕經(jīng)前發(fā)病的痛風(fēng)，這和我們已經(jīng)知曉的高尿酸血癥和痛風(fēng)的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素——女性通常在絕經(jīng)后發(fā)病迥然不同，特別是其中一例發(fā)病年齡僅為16歲，提示遺傳因素可能參與發(fā)病。
　　遺傳因素是高尿酸血癥和痛風(fēng)已知的重要危險(xiǎn)因素，遺傳背景可能是導(dǎo)致疾病個(gè)體化的原因之

2、一。全基因組連鎖分析(Genome-Wide Association Study，GWAS)發(fā)現(xiàn)了眾多與血尿酸水平和痛風(fēng)相關(guān)的位點(diǎn)，然而臨床觀察到的現(xiàn)象往往是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，且多數(shù)情況下環(huán)境因素所占權(quán)重更大，因此GWAS研究發(fā)現(xiàn)的遺傳高危位點(diǎn)目前尚未應(yīng)用于解釋特定人群痛風(fēng)和高尿酸血癥的發(fā)生并指導(dǎo)臨床實(shí)踐。本次研究，我們旨在對(duì)于上述問(wèn)題開(kāi)展初步的探索。
　　目的:
　　1)通過(guò)對(duì)一個(gè)絕經(jīng)前發(fā)病女性痛風(fēng)家庭的遺

3、傳學(xué)研究，探索與高尿酸血癥和痛風(fēng)相關(guān)的遺傳因素;
　　2)在人群中初步探索痛風(fēng)高危位點(diǎn)ABCG2 SNP rs2231142遺傳多態(tài)性對(duì)高尿酸血癥的影響，以及其它危險(xiǎn)因素對(duì)遺傳因素影響的可能交互作用。
　　方法:
　　1)收集該家庭的病史、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床資料，等位基因共享實(shí)驗(yàn)和外顯子基因測(cè)序研究家族性青年性高尿酸性腎病的致病基因UMOD，RENIN，HNF1B和HNFJ3，以及Lesch-Nyhan綜合征的

4、致病基因HPRT1;外顯子測(cè)序篩查痛風(fēng)和高尿酸血癥的相關(guān)位點(diǎn)ABCG2、SLC2A9、SLC22A12。
　　2)利用我院2008年職工健康體檢樣本，選擇去除肌酐清除率小于30ml/min/1.73m2的高尿酸血癥樣本（高尿酸血癥組），在性別、年齡、肌酐清除率和體質(zhì)指數(shù)匹配的尿酸正常者中按照1∶1～1∶2比例隨機(jī)抽取正常對(duì)照（正常對(duì)照組），采用ARMS-PCR法檢測(cè)rs2231142位點(diǎn)的基因型。配對(duì)回歸分析和交互分析研究該人群中

5、rs2231142的基因型分布、A基因頻率、A等位基因?qū)Ω吣蛩嵫Y的相關(guān)性以及其他因素與該位點(diǎn)的交互作用。
　　結(jié)果:
　　1)該家庭共四代，收集到完整臨床信息和血樣者共11人，男性6人，女性5人。痛風(fēng)患者共3人，均為絕經(jīng)前女性，男性成員均無(wú)痛風(fēng)或高尿酸血癥。等位基因共享實(shí)驗(yàn)顯示RENIN基因在該家庭中存在共享，其他基因無(wú)共享，基因測(cè)序顯示RENIN，UMOD無(wú)有意義突變。HPRT1基因測(cè)序無(wú)突變。先癥者的ABCG2，SLC

6、2A9和SLC22A12基因存在多個(gè)遺傳多態(tài)性位點(diǎn)(single nucleotide polymorphism，SNP)，其中包括一個(gè)高尿酸血癥保護(hù)位點(diǎn)和高危危險(xiǎn)rs2231137和rs2231142。該家庭中其他成員均存在上述位點(diǎn)。
　　2)本研究對(duì)象總體高尿酸血癥共296人，去除肌酐清除率＜30ml/min/1.73m2者和不能完全匹配者后，高尿酸血癥組共196人，正常對(duì)照288人。配對(duì)研究人群總體的rs2231142的A等

7、位基因頻率為30.79％，高尿酸血癥組和尿酸正常組A等位基因頻率存在顯著差異（分別為39.03％和25.17％，p＜0.01）;A等位基因與高尿酸血癥顯著相關(guān)，0R=3.35(95％CI2.10～5.33，p＜0.01);相比CC基因型，CA基因型和AA基因型發(fā)生高尿酸血癥的OR分別為3.19(95％CI:1.99～5.12，p＜0.01)和4.85(95％CI2.13～11.00，p＜0.01);調(diào)整血脂、血壓、血糖后，A等位基因的高

8、尿酸血癥相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為3.37(95％CI2.07～5.47，p＜0.01)。亞組分析顯示:在男性、青年男性、老年女性，慢性腎功能(CKD)3期腎功能者，BMI＜28kg/m2者，A基因?qū)Ω吣蛩嵫Y的影響更加明顯，但這種影響在年輕女性中不明顯。
　　結(jié)論:
　　1)在此例絕經(jīng)前女性痛風(fēng)家庭中，普遍存在高尿酸血癥和痛風(fēng)的危險(xiǎn)位點(diǎn)，ABCG2 SNP rs2231142，但排除了目前已知的單基因遺傳病。
　　2)在特定研究人群