ADAR1在病毒性心肌炎發(fā)病過(guò)程中作用及其機(jī)制研究.pdf

1、病毒性心肌炎(Viral myocarditis，VMC)是一類(lèi)病毒感染引起的，以心肌炎癥為主要病理特征的臨床常見(jiàn)心血管疾病，多發(fā)于青壯年，是青少年及40歲以下青壯年心源性猝死的主要病因之一。近年來(lái)，在我國(guó)病毒性心肌炎的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，約為5％-15％。多種病毒可引起病毒性心肌炎，其中以柯薩奇B3型病毒(CVB3)最為多見(jiàn)。目前尚無(wú)有效的治療方法，根本原因在于其致病機(jī)制尚未研究清楚。大量研究表明，病毒對(duì)心肌細(xì)胞的直接傷害和過(guò)強(qiáng)的免疫應(yīng)

2、答引起的心肌損傷是心肌炎發(fā)生的原因，其中過(guò)強(qiáng)的免疫應(yīng)答引起的炎癥反應(yīng)是主要的致病原因。
　　RNA依賴(lài)腺苷脫氨酶（ADAR1）最早作為一種RNA編輯酶被人們所認(rèn)識(shí)，它可以將雙鏈RNA中的腺嘌呤(A)6號(hào)位炭上的氨基脫掉，使其變成次黃嘌呤(I)。在細(xì)胞中，ADAR1存在兩種形式，一種為干擾素誘發(fā)表達(dá)的約150KD(p150)，一種為組成性表達(dá)的約110KD(p110)。最近研究發(fā)現(xiàn)，ADAR1不僅可以參與RNA編輯，還可以抑制干擾素

3、分泌，影響病毒的復(fù)制。
　　在本研究中，我們使用CVB3病毒感染BALB/c小鼠，建立急性病毒性心肌炎模型，檢測(cè)整個(gè)ADAR家族的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)僅有ADAR1p150的表達(dá)隨著病毒的感染而發(fā)生變化。我們通過(guò)PEI包裹質(zhì)粒，尾靜脈注射的方法在感染前期調(diào)節(jié)小鼠ADAR1p150的表達(dá)情況后發(fā)現(xiàn)，下調(diào)ADAR1p150的表達(dá)后小鼠心臟中的病毒載量降低，心肌炎病情明顯減輕，生存率提高;上調(diào)表達(dá)ADAR1p150，雖然小鼠心臟中病毒載量升高

4、，但炎性細(xì)胞因子的分泌降低，存活下來(lái)的小鼠心肌炎發(fā)病程度有一定的緩解。接下來(lái)我們通過(guò)改變注射質(zhì)粒的時(shí)間，在小鼠感染病毒后的中后期改變ADAR1p150的表達(dá)。我們發(fā)現(xiàn)下調(diào)其表達(dá)，小鼠心臟中的炎性因子分泌量增加，心肌炎病情加重，并且死亡率增高;而上調(diào)ADAR1p150在中后期的表達(dá)后小鼠的心肌炎病情減輕，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少病情得以緩解。并且通過(guò)檢測(cè)其下游信號(hào)通路我們發(fā)現(xiàn)ADAR1p150會(huì)抑制NF-κb通路的激活從而抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，