人免疫缺陷病毒包膜蛋白在母嬰傳播過程中的作用.pdf

1、Ⅰ型人免疫缺陷病毒(HIV-1)母嬰傳播(MTCT)的現(xiàn)象在資源匱乏的地區(qū)仍然是個(gè)很嚴(yán)重的問題。在醫(yī)療并不發(fā)達(dá)的非洲撒哈拉以南地區(qū)尤為突出，15歲以下感染HIV-1的兒童超過90％都生活在這里，并且新感染HIV-1的患兒超過95％都在這里。此外，在這個(gè)地區(qū)C亞型HIV-1最為流行，其感染率已經(jīng)超過60％。由于目前尚未存在預(yù)防MTCT的有效疫苗及這些發(fā)展中國(guó)家的抗病毒藥物并不普及，因此探究MTCT過程中優(yōu)先傳播病毒的生物學(xué)特征對(duì)找到阻斷M

2、TCT的有效策略具有重要意義。
　　 我們前期研究表明在慢性感染母嬰對(duì)中傳播到嬰兒的病毒和母親的病毒相比具有更高的復(fù)制適應(yīng)性，并且這個(gè)特征是由HIV-1包膜糖蛋白(Env)的V1-V5區(qū)決定的。為了確定慢性感染母嬰對(duì)中傳播病毒的高復(fù)制適應(yīng)性是否由EnvV1-V5區(qū)誘導(dǎo)了更高的病毒進(jìn)入效率導(dǎo)致的，利用兩種不同的研究Env介導(dǎo)細(xì)胞間融合的方法，對(duì)5對(duì)慢性感染和2對(duì)急性感染母嬰對(duì)中母親和嬰兒病毒EnvV1-V5區(qū)誘導(dǎo)細(xì)胞融合的能力進(jìn)行

3、了比較分析。結(jié)果表明，在1對(duì)慢性感染母嬰對(duì)中發(fā)現(xiàn)了嬰兒病毒EnvV1-V5區(qū)具有更高的介導(dǎo)細(xì)胞融合的能力并且是由V4V5區(qū)決定的，而在其他母嬰對(duì)中未得到一致的趨勢(shì)和明顯的差異。這些結(jié)果表明在HIV-1母嬰傳播過程中傳播病毒的復(fù)制適應(yīng)性和其EnvV1-V5區(qū)誘導(dǎo)的進(jìn)入效率并無顯著的正相關(guān)性。母嬰傳播的方式和時(shí)間也可能參與影響病毒復(fù)制適應(yīng)性的選擇。
　　 對(duì)感染HIV-1的孕婦及新生兒進(jìn)行抗病毒藥物的治療與預(yù)防能夠有效的降低HIV-

4、1的MTCT，但是隨之帶來的病毒耐藥性問題也引起了人們的關(guān)注。小分子的CCR5拮抗劑代表了一類新的治療HIV-1感染的藥物。Maraviroc是這類藥物中唯一被FDA批準(zhǔn)的多應(yīng)用于被R5嗜性病毒感染但對(duì)多種抗病毒藥物出現(xiàn)耐藥性的患者治療中，并于最近批準(zhǔn)進(jìn)入一線臨床藥物。雖然病毒中存在的maraviroc原發(fā)性耐藥位點(diǎn)會(huì)影響maraviroc將來在阻斷MTCT中的臨床應(yīng)用，但對(duì)于maraviroc原發(fā)性耐藥位點(diǎn)在母嬰傳播樣本中的流行及傳播

5、鮮有報(bào)道。
　　 為了評(píng)價(jià)maraviroc原發(fā)性耐藥位點(diǎn)在本文母嬰傳播樣本中的流行及傳播，并且分析各母嬰對(duì)Env對(duì)maraviroc的敏感性，對(duì)6對(duì)慢性感染和3對(duì)急性感染母嬰對(duì)Env進(jìn)行了序列分析檢測(cè)maraviroc原發(fā)性耐藥位點(diǎn)的流行及傳播，同時(shí)也分析了已有報(bào)道的另一種小分子CCR5拮抗劑-vicriviroc的原發(fā)性耐藥位點(diǎn)。將其中4對(duì)慢性和2對(duì)急性感染母嬰對(duì)Env構(gòu)建到病毒骨架中形成重組病毒評(píng)價(jià)其對(duì)maraviroc的

6、敏感性。結(jié)果表明Env中A316T突變（賦予對(duì)maraviroc的部分抗性）、T307I和R315Q突變（賦予對(duì)vicriviroc的部分抗性）在各母嬰對(duì)母親和嬰兒病毒準(zhǔn)種群中流行率很高，意味著母親病毒準(zhǔn)種群中的原發(fā)性耐藥位點(diǎn)可以隨母嬰傳播過程傳播到嬰兒。但傳播的方式在急性感染和慢性感染樣本中是有區(qū)別的，在急性感染樣本中，在母親中存在的突變位點(diǎn)趨于以復(fù)制的形式直接從母親傳到嬰兒，而在慢性感染樣本中，一些低頻率的突變位點(diǎn)在母嬰傳播過程中丟