右美托咪定對體外循環(huán)圍術期外周血單核細胞HMGB-1及腎功能相關指標的影響.pdf

1、前言：體外循環(huán)(CPB)是心臟外科手術得以安全進行的基礎和保證。但同時，體外循環(huán)是以極大的創(chuàng)傷治療平臺這一姿態(tài)誕生的。體外循環(huán)期間機體的非生理狀態(tài)，包括血液與人工材料管道接觸、組織器官的缺血-再灌注、低體溫等引起一系列的感染因素（內毒素）或非感染因素刺激宿主免疫系統(tǒng)，釋放大量炎癥介質及細胞因子可導致全身炎癥反應綜合癥(SIRS)，并進一步引起多器官功能障礙綜合征(MODS)。急性腎損傷(AKI)是體外循環(huán)術后常見并發(fā)癥，影響預后，延長住

2、院時間，且術后一旦出現(xiàn)急性腎功能衰竭(ARF)，患者的死亡率極高。近年來越來越多的學者認為缺血再灌注損傷和全身炎癥反應綜合征是導致體外循環(huán)術后器官功能障礙的主要原因。對于缺血再灌注導致的AKI或ARF，合理的抗炎治療具有重要意義。在臨床上，ARF多發(fā)生在CPB術后一到數(shù)天內，而不是立即發(fā)生。我們在臨床上常在體外循環(huán)早期使用皮質激素，例如地塞米松，以抑制炎癥反應，但往往治療效果不佳。深入研究以上問題后，我們發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)術后嚴重的炎癥反應是

3、一種遲發(fā)的、時間上明顯滯后的晚期炎癥反應。從炎癥反應的時效上恰恰與目前發(fā)現(xiàn)的晚期炎癥介質——高遷移率族蛋白1(HMGB-1)的作用時間重疊，而其特殊的、強大、遲發(fā)的致炎效應也跟體外循環(huán)后的SIRS相符。因此在防治體外循環(huán)所致SIRS時，如何合理的選擇針對不同時期炎性介質的藥物及治療方法具有重要的研究意義和臨床價值。右美托咪定作為一種新型高選擇性α2受體激動劑，近年來多項臨床和基礎研究證實其具有免疫調節(jié)作用，可減輕炎癥反應，激活抗凋亡信號

4、通路產生細胞保護作用，包括對腦、心、肺、腎等在內的多種器官均具有保護作用。
　　 目的：對體外循環(huán)圍術期外周血單核細胞HMGB-1的表達變化及血清中腎功能相關指標的動態(tài)變化進行研究，分析HMGB-1與血清中腎功能相關指標在體外循環(huán)圍術期的變化趨勢，明確HMGB-1在體外循環(huán)炎癥反應中的作用和影響，為闡明體外循環(huán)的炎癥反應機制提供理論基礎和實驗依據(jù)，并研究右美托咪定在體外循環(huán)圍術期對HMGB-1及血清中腎功能相關指標的影響及其對機

5、體的保護作用。
　　 方法：隨機選取南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院心胸外科擇期行體外循環(huán)瓣膜置換術患者60例，分為2組，其中生理鹽水對照組(NS組)30例，右美托咪定治療組（Dex組）30例。術前一周無激素應用史;肝、肺、腎功能正常;術前心功能Ⅱ～Ⅳ級，EF＞35％;無風濕活動（術前ESR、ASO正常）;無急性感染征象，無糖尿病，無免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及精神疾病史，無結核、肝炎、梅毒等傳染性疾病。所有病例術前30min肌注安定10mg，

6、長托寧1mg。病人入室建立靜脈通路，常規(guī)心電監(jiān)護，局麻下行左側橈動脈穿刺置管和右頸內靜脈穿刺置管分別監(jiān)測動脈壓和中心靜脈壓。全部病例采用異丙酚TCI聯(lián)合舒芬太尼全憑靜脈麻醉(TIVA)，誘導時預設異丙酚起始靶濃度(Cp)1.5μg/ml(Mash模型)，術中根據(jù)患者的反應和BIS值及血流動力學變化調整異丙酚靶濃度，手術中維持BIS值在40～60;預設舒芬太尼靶濃度(Ce)1 ng/ml開始誘導，全部病例均于氣管插管后即刻、切皮前5min

7、、劈胸骨后分別調整至Ce為0.5ng/ml、1ng/ml、0.7ng/ml。持續(xù)輸注順式阿曲庫銨1.5μg/kg/min。術中常規(guī)監(jiān)測ECG、血壓、脈搏氧飽和度、呼氣末二氧化碳、鼻咽溫、有創(chuàng)動脈壓、中心靜脈壓及BIS值。NS組及DEX組分別于麻醉誘導前30min給予生理鹽水、0.6μg/(kg×h)右美托咪定至手術結束。分別于T1（麻醉誘導前）、T2（體外循環(huán)結束時）、T3（術后6h）、T4(術后24h)、T5（術后48h）5時點取血分

8、離單核細胞，免疫印跡法檢測HMGB-1的表達水平，并分別檢測血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)/Cr比值、尿β2-微球蛋白(β2-MG)/Cr比值。
　　 結果：根據(jù)外周血單核細胞HMGB-1的表達的免疫印跡結果表明NS組外周血單核細胞的HMGB-1在麻醉后手術開始前(T1)就有表達，轉流結束時(T2)繼續(xù)升高，術后6小時(T3)達到高峰，術后24小時(T4)略有降低，并于術后第二天(

9、T5)繼續(xù)升高，并維持較高水平。DEX組外周血單核細胞HMGB-1的變化趨勢與NS組的外周血HMGB-1表達趨勢在各個時間點基本一致，亦在麻醉后手術開始前即有表達，轉流時持續(xù)升高，在術后6小時到達高峰，術后24小時稍有下降，術后第二天繼續(xù)升高。除T1時間點外，T2～T5四個時間點的DEX組HMGB-1表達量均顯著低于生理鹽水對照組的相應時間點(p＜0.05)。提示右美托咪定降低HMGB-1的表達。體外循環(huán)期間，NS組和DEX組的血清BU

10、N、血清Cr、尿NAG/Cr、尿β2-MG/Cr在T1時間點上均無明顯統(tǒng)計學差異，血清BUN、血清Cr、尿β2-MG/Cr在T2～T5四個時間點上均存在明顯統(tǒng)計學差異，DEX組明顯低于NS組(p＜0.05)，但兩組尿NAG/Cr在手術開始前(T1)、術后24小時(T3)兩個時間點上均無明顯統(tǒng)計學差異，而在轉流結束(T2)、術后24小時(T4)和術后第二天(T5)三個時間點上均存在明顯的統(tǒng)計學差異，DEX組明顯低于NS組(p＜0.05)。

11、說明右美托咪定可以降低血清中腎功能相關指標，有一定的腎臟保護作用。
　　 結論：風濕性心臟瓣膜病變患者在手術前就外周血單核細胞HMGB-1的表達，并在體外循環(huán)過程中大量表達，其峰值在術后6小時。具有高選擇性的α2AR激動劑右美托咪定可減少外周血單核細胞的HMGB-1的表達，從而降低循環(huán)中HMGB-1水平，阻滯HMGB-1相關炎性信號通路激活，從而起到改善腎功能，降低體外循環(huán)圍術期腎功能衰竭發(fā)生率的作用，但右美托咪定在體外循環(huán)期間