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文檔簡介
1、血液腫瘤化療后粒缺感染與基因多態(tài)性的相關研究前言血液腫瘤患者是發(fā)生感染的高危人群,可能與血液腫瘤本身特點及長期應用激素、化療藥物有關。感染部位以呼吸道最常見,其次為血液、口腔、消化道等。感染的病原菌仍以G桿菌為主但近些年來,真菌感染逐漸上升。而感染與化療及粒細胞缺乏有直接關系,化療不僅使粒細胞減少,也可造成粘膜屏障損傷破壞,病原菌易入侵,感染易擴散入血,或?qū)е露嗖课桓腥?。感染是導致血液腫瘤患者死亡率增高的一個重要原因,特別是在那些接受密
2、集的化療、免疫功能缺陷和造血干細胞移植(HSCT)的患者[16]。近些年來,不同研究報道的侵襲性真菌感染(IFI)的發(fā)病率從2%到40%不等,這取決于各種因素,包括患者潛在的疾病和不同治療效果所決定[5,711]。血液腫瘤患者不同的化療方案容易導致不同程度的骨髓抑制,造成白細胞下降,中性粒細胞(ANC)減少(ANC<1500mm3)甚至缺乏(ANC<500mm3),致使患者具有潛在的感染風險,其中IFI占很大比例。ANC減少伴發(fā)熱患者,
3、以及對血液腫瘤患者的尸體解剖,IFI報道的發(fā)病率為13%21%[10,1214]。盡管不斷有各種新的抗真菌藥物的出現(xiàn),但IFI仍然是導致血液腫瘤患者化療后長期ANC減少死亡的主要原因[7,10,11,1517]。但血液腫瘤患者化療后ANC減少期合并IFI往往存在臨床表現(xiàn)不典型、早期診斷難、病情進展迅速、預后差等特點[18,19]。目前我們?nèi)匀狈υ缙谠\斷IFI的能力[20,21]。從以往的研究證據(jù)表明,建立在明確診斷后的抗真菌治療往往會導
4、致播散性感染[22,23]。有研究顯示[16],患者在明確診斷后48h內(nèi)開始抗真菌治療,其病死率為40%;如果治療延遲到48h后才開始,病死率將上升到78%;而早期經(jīng)驗性治療的存活率為83%,明顯高于確診后才開始抗真菌治療患者的存活率(33%)?;仡櫺匝芯勘砻髋c歷史對照組相比,ANC減少期持續(xù)發(fā)熱患者接受抗真菌治療的死亡率明顯下降[17,2425]。很多研究已表明非HLA基因單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymph
5、ism,SNP)與感染相關?;蚨鄳B(tài)性是指群體中一個基因座位上存在多個等位基因,而單個堿基置換所引起的SNP則是人類最常見的可遺傳變異,大概每5001000個堿基中就會發(fā)生一個變異。人群中的SNPs分布因地域和種族的差異而不同。SNPs可出現(xiàn)于基因群較為罕見。1986年,Sen等人首次從鼠B淋巴細胞核提取物中,發(fā)現(xiàn)一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強子κB序列(GGGACTTTCC)特異結合,調(diào)節(jié)其基因表達的核蛋白因子,稱之為NFκB。它們
6、可以調(diào)節(jié)許多與免疫功能和炎癥有關的基因,在機體生理和病理條件下,發(fā)揮重要的功能?,F(xiàn)已表明NFκB的功能涉及到免疫反應、胸腺發(fā)育、胚胎發(fā)生、炎癥和急性反應、細胞繁殖、細胞凋亡、病毒感染等多種病理過程[3040]。NFκB為一個轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族,包括5個亞單位:Rel(cRel)、p65(RelA,NFκB3)、RelB和p50(NFκB1)、p52(NFκB2)。大多數(shù)的細菌可以結合細胞膜表面的受體(例如Tolllikerecepts,T
7、LRs),從而激發(fā)NFκB信號通路改變基因的表達。不少研究已經(jīng)表明廣泛存在于革蘭氏陰性菌表面的LPS可以通過TLR4激活下游NFκB信號通路。目前已知NFκBp50亞基基因(NFκBl)轉(zhuǎn)錄起始點上游94bp的位置有ATTG插人或缺失(insdel)。有人研究發(fā)現(xiàn)NFκB194insdelATTG啟動子基因多態(tài)性與亞洲人自身免疫病和炎癥性疾病相關[41]。在中國,血液腫瘤患者并發(fā)侵襲性真菌感染的很多臨床研究都是基于單中心、小樣本的研究,
8、缺乏多中心、大樣本的系統(tǒng)性臨床研究,因此,本研究中,我們調(diào)查研究了中國36家醫(yī)院血液科(包括2家兒童醫(yī)院)血液腫瘤住院患者接受一個化療周期內(nèi)發(fā)生ANC減少和IFI的臨床資料。而MBLExonI基因和NFκB1基因在中國漢族人群中已經(jīng)證實存在多態(tài)性。目前國內(nèi)尚無這兩個基因與血液腫瘤化療后粒缺發(fā)熱關系的報道,我們通過研究這兩個基因的SNP,希望有助于預測血液腫瘤患者化療后出現(xiàn)的粒缺程度和感染程度,為更好的提供個體化治療策略和提前預防高危人群
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