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文檔簡(jiǎn)介
1、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療是現(xiàn)在治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的主要方法之一,但其術(shù)后3-6個(gè)月內(nèi)高達(dá)30%~50%的再狹窄發(fā)生率,使再狹窄的機(jī)理和防治研究成為該領(lǐng)域的焦點(diǎn)。近年,廣泛使用的雷帕霉素和紫杉醇藥物洗脫支架已經(jīng)使再狹窄率降低至10%以下,可是仍存在內(nèi)皮化延遲、晚期血栓等副作用,所以研發(fā)新型、毒副作用小、經(jīng)濟(jì)、高效的支架涂層藥物尤為重要。
再狹窄是多種因素綜合作用的結(jié)果,包括血管內(nèi)膜損傷,血管平滑肌細(xì)胞遷移及增殖,血栓形
2、成,血管重塑等一系列病理過(guò)程,其中,血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖、遷移分泌大量的胞外基質(zhì)等異常的生物學(xué)表現(xiàn)是導(dǎo)致再狹窄發(fā)生的主要原因。欖香烯是中國(guó)自主研發(fā)的非細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物,提取自中草藥姜科植物溫郁金,具有高效廣譜抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。前期研究顯示欖香烯可以抑制平滑肌細(xì)胞遷移和增殖,同時(shí)又能抑制血小板的聚集,擴(kuò)張血管,改善血循環(huán),具有應(yīng)用于心血管系統(tǒng),防治再狹窄的前景。脂質(zhì)體具有長(zhǎng)期緩釋、主動(dòng)靶向、高效持續(xù)治療等優(yōu)點(diǎn),所以制備欖香烯脂質(zhì)
3、體有可能成為新型、高效的抗再狹窄支架涂層藥物。本文主要研究?jī)?nèi)容及結(jié)果如下:
?、贆煜阆?duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的影響。分離和培養(yǎng)大鼠主動(dòng)脈原代血管平滑肌細(xì)胞;通過(guò)細(xì)胞計(jì)數(shù)法研究欖香烯對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響;劃痕法和小室法研究欖香烯對(duì)細(xì)胞遷移的影響。結(jié)果顯示,當(dāng)欖香烯濃度超過(guò)12.5μg/ml時(shí),顯著抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移(P<0.05),且作用具有劑量-時(shí)間依賴性。隨著欖香烯濃度的增加,處理原代血管平滑肌細(xì)胞后,細(xì)
4、胞鋪展面積減小、胞間連接被打斷、核質(zhì)皺縮,形態(tài)狹長(zhǎng)。
②欖香烯對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的機(jī)理研究。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)欖香烯對(duì)細(xì)胞周期和凋亡的影響;免疫熒光檢測(cè)欖香烯對(duì)細(xì)胞骨架F-actin和胞內(nèi)Ca2+的影響;采用FX-4000T細(xì)胞張應(yīng)變加載系統(tǒng),對(duì)血管平滑肌細(xì)胞施加5%牽張幅度的周期性張應(yīng)變,加載頻率為1.0Hz,時(shí)間為12h,IncRNA芯片分析欖香烯對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá),WB檢測(cè)加載前后PCNA、P53、Cx4
5、3蛋白的量。結(jié)果顯示,欖香烯能夠阻滯細(xì)胞于S/G2期,并能促進(jìn)細(xì)胞凋亡,且作用具有劑量-時(shí)間依賴性。25μg/ml的欖香烯作用血管平滑肌細(xì)胞與對(duì)照組比較,細(xì)胞排列紊亂、稀疏,形態(tài)狹長(zhǎng),且細(xì)胞骨架的肌絲變粗、熒光增強(qiáng)。25μg/ml的欖香烯作用血管平滑肌細(xì)胞后,平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度先明顯升高1倍再恢復(fù)到正常水平。力學(xué)加載后,與對(duì)照組比較,欖香烯處理組血管平滑肌細(xì)胞的基因表達(dá)譜中相對(duì)無(wú)藥物處理組有1417個(gè)基因表達(dá)差異在2倍以上,涉
6、及PPAR、MAPK、Akt、Erk1/2等約34個(gè)信號(hào)通路,其中P53的表達(dá)增加,PCNA和Cx43的表達(dá)下降。
③欖香烯脂質(zhì)體緩釋涂層的制備及其對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響。用乙醇注入法制備欖香烯脂質(zhì)體;靜電電噴制備欖香烯脂質(zhì)體涂層;液相色譜檢測(cè)欖香烯脂質(zhì)體涂層的緩釋效果;藥物緩釋涂層與血管平滑肌細(xì)胞共培養(yǎng),分析對(duì)其增殖和周期的影響。實(shí)驗(yàn)制備的欖香烯脂質(zhì)體大小均勻,呈卵圓形。結(jié)果表明,在1h、36h、7d、28d時(shí),欖香烯脂
7、質(zhì)體電噴涂層和欖香烯注射液涂層比較,具有顯著的緩釋效果(P<0.05)。10μg/mm2、15μg/mm2的欖香烯藥物電噴膜與對(duì)照組相比較,對(duì)VSMC的增殖有明顯的抑制作用(P<0.05),且阻滯細(xì)胞分裂周期于S期和G2期。
綜上,欖香烯可以抑制平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移,阻滯周期,促進(jìn)凋亡,其作用涉及多種蛋白因子及信號(hào)通路。欖香烯脂質(zhì)體具有緩釋效果和抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用。本研究為欖香烯作為支架涂層藥物在經(jīng)皮冠脈介入治療領(lǐng)域的
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