小細胞肺癌臨床預后因素及其與LIG4和HSPB1基因多態(tài)性的相關性研究.pdf

1、目的：
　　小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）是肺癌的一種特殊類型，約占肺癌的15-20％。癌細胞起源于較大支氣管的肺Kulchitsky細胞及嗜銀細胞，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，常伴有內(nèi)分泌異常或類癌綜合征。其惡性程度較高、生物學行為惡劣、預后較差，5年生存率僅5-6％。本研究擬首先分析SCLC患者臨床特征性別間差異及影響預后的臨床相關因素，繼之通過病例-對照方法探討LIG4和HSPB1基因單核苷酸多

2、態(tài)性(Single nucleotide polymorphisms，SNP)與SCLC易感性及預后的關系，為臨床的診治工作提供理論依據(jù)。
　　方法：
　　一、研究對象
　　1、SCLC臨床特征及預后的相關性分析
　　2006年12月至2013年3月及2009年6月至2012年12月分別在中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院及附屬第一醫(yī)院收治的經(jīng)病理證實的SCLC患者401名，其中獲得詳盡隨訪資料者364名，隨訪率90.8％

3、，男性259例，女性105例，平均年齡58歲。
　　2、LIG4及HSPB1基因SNP與SCLC易感性及預后的相關性研究
　　研究對象為北方地區(qū)漢族人群，病例組來自中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、沈陽軍區(qū)總醫(yī)院及遼寧省腫瘤醫(yī)院的185名有病理證實的SCLC患者，201名對照組來自沈陽軍區(qū)總醫(yī)院健康體檢人員。按性別、年齡（±3歲）與病例頻數(shù)匹配。所有病例組和對照組均在2009年12月至2012年9月期間募集。
　　二、研究方法

4、
　　采用統(tǒng)一制定的調(diào)查表，由兩名經(jīng)培訓的調(diào)查員對所有病例進行調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括每個研究對象詳細的人口學資料、發(fā)病年齡、吸煙史、家族患癌史、職業(yè)史、手術史、放化療史、臨床分期、治療療效及生存情況。調(diào)查資料經(jīng)反復檢查、核對和編碼后，用Excel軟件進行數(shù)據(jù)錄入。
　　胸部放療照射范圍包括原發(fā)灶及受累的縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)。采用三維適形放療技術，常規(guī)劑量分割1.8-2.0Gy/次，總劑量至56-66 Gy;或采用加速超分割，1.5G

5、y/次，日二次間隔6小時以上，總劑量至45Gy/30次。83例(22.8％)患者接受了腦預防性放療，全顱劑量25Gy/10次、30Gy/10次或40Gy/20次。隨訪至2013年10月31日，隨訪時間2個月至133個月。
　　采用病例對照研究方法，肘靜脈血用酚-氯仿法提取DNA，采用Taqmanreal-time PCR方法進行SNP的基因分型（LIG4rs1805388和HSPB1rs2868371）。
　　三、統(tǒng)計分析<

6、br>　　利用SPSS13.0軟件進行數(shù)據(jù)整理分析，所有的統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)概率檢驗，以P＜0.05為有統(tǒng)計學顯著性差異?？偵鏁r間(overall survival，OS)定義為從確診之日起至任何原因?qū)е滤劳龌蛘咦詈笠淮坞S訪日期為止。計數(shù)資料比較用x2檢驗，計量資料用t檢驗。以x2檢驗比較人口學特征、相關危險因素暴露及SNPs基因型在病例與對照之間分布的差異;以擬合優(yōu)度x2檢驗檢查對照組的Hardy-Weinberg分布平衡情況;以單因

7、素和多因素logistic回歸計算比值比(oddsratio，OR)及95％可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示相對危險度。以Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，單變量分析用Long-rank檢驗，多變量分析用COX比例風險模型。
　　結(jié)果：
　　1、SCLC臨床特征及預后的相關性
　　364例SCLC患者，中位年齡58歲（27-87歲），男性、＜65歲、吸煙者、城市人口、局限期及中心型分

8、別為71.2％、74.2％、70.1％、70.9％、76.6％和88.7％;腫瘤家族史62例，結(jié)核病史16例。男性吸煙者明顯高于女性(P=0.000)。年齡、分期、腫瘤大體類型、城鄉(xiāng)分布、腫瘤家族史及肺結(jié)核病史男女間分布無明顯差別(P＞0.05)。中心型肺癌以咳嗽、咳痰帶血為首發(fā)癥狀明顯高于周邊型肺癌(P=0.002、P=0.004)。周邊型肺癌體檢發(fā)現(xiàn)的比例明顯高于中心型肺癌(P=0.000)。364例患者有271例死亡，1年、3年及

9、5年生存率分別77.5％、24.3％和13.5％。LD-SCLC和ED-SCLC的中位生存時間和1、3、5年生存率分別為20.53月、82.9％、27.4％、15.1％和14.13月、58.6％、14.4％、9.6％。年齡(P=0.000)、分期(P=0.000)、手術(P=0.000)、化療(P=0.000)、胸部放療(P=0.002)及KPS評分(P=0.000)是影響SCLC患者生存的預后因素;以分期分層后得出:年齡(P=0.03

10、9)及PCI(P=0.001)是影響LD-SCLC生存的主要預后因素;胸部放療(P=0.003)和化療(P=0.004)是影響ED-SCLC生存的主要預后因素。PCI不同分割方式與總生存無明顯相關性（P=0.4）。
　　2、LIG4及HSPB1基因SNP與SCLC易感性及預后的相關性
　　單因素分析顯示LIG4rs1805388位點多態(tài)性與SCLC發(fā)生風險相關。攜帶LIG4rs1805388C/T和T/T基因型的人群較攜帶有

11、C/C基因型者發(fā)生SCLC風險明顯提高(P＜0.05))。將性別、年齡和吸煙情況納入多因素分析結(jié)果顯示攜帶有LIG4rs1805388T/T基因型的人群較攜帶C/C基因型者發(fā)生SCLC風險明顯提高（OR=3.443，95％CI為1.129-10.499，P=0.03）。HSPB1rs2868371的基因型分布在SCLC組和對照組之間無明顯差異（P＞0.05）。在SCLC患者中攜帶HSPB1rs2868371的GG、GC和CC基因型患者的

12、例數(shù)分別為43、54和15例，中位生存期分別為22.23月、21.03月和21.23月。攜帶LIG4rs1805388的CC、CT和TT基因型患者的例數(shù)分別為59、42和10例，中位生存期為22.67月、20.87月和15.6月。采用Kaplain-Meier方法和COX回歸檢驗分析得出攜帶上述基因型的患者在中位生存期和死亡危險度方面沒有明顯的差異（校正后P值均＞0.05）。
　　結(jié)論：
　　1、年齡和PCI與化療和胸部放療