生物節(jié)律基因單核苷酸多態(tài)性與肝細(xì)胞肝癌預(yù)后的相關(guān)性研究.pdf

1、肝癌是排在全球第五位的惡性腫瘤，是第二大癌癥死亡原因。其中一半的病例出現(xiàn)在中國(guó)。其中肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）占到了肝癌總數(shù)的90％以上，盡管在過(guò)去的20年里肝癌的治療手段有了很大的進(jìn)步，但肝癌患者5年生存率仍低于10％。
　　經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheterarterial chemoembolization，TACE)已經(jīng)成為非手術(shù)HCC患者首選的治療方法。經(jīng)證實(shí)TAC

2、E可明顯提高非手術(shù)治療患者總體生存時(shí)間，但其治療效果卻受到不同患者不同臨床因素的影響,所以，急需確認(rèn)哪些患者經(jīng) TACE治療后療效顯著，以提高患者生存率,然而，迄今為止還沒(méi)有找到高效而特異性的腫瘤標(biāo)志物去評(píng)估各類治療手段。
　　近年來(lái)，各種遺傳易感因素及環(huán)境因素的確定作為肝癌的研究重點(diǎn)，包括肝癌早期篩查技術(shù)的建立及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的建立，以及肝癌發(fā)生，發(fā)展，轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)，個(gè)體性治療方案的建立。單核苷酸多態(tài)性（single nucle

3、otide polymorphism，SNP）作為第三代分子遺傳標(biāo)記，是遺傳變異中最常見(jiàn)的一種形式，可以較準(zhǔn)確的反映患者遺傳背景，而且檢測(cè)較簡(jiǎn)單，但其重要的作用缺未廣泛應(yīng)用于臨床，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤相關(guān)基因SNPs與腫瘤的發(fā)生，發(fā)展及轉(zhuǎn)移有關(guān)。目前的研究結(jié)果證實(shí)的與肝癌預(yù)后相關(guān)的SNPs位點(diǎn)還很少，而且沒(méi)有在亞洲人群中進(jìn)行驗(yàn)證，特別是漢族人群中，所以亟需尋找可以用于漢族人群肝癌預(yù)后評(píng)估的SNPs位點(diǎn)。
　　生物節(jié)律現(xiàn)象普遍存在于

4、生物體行為及生理過(guò)程中，包括體溫，睡眠及能量代謝。哺乳動(dòng)物生物鐘由中央振蕩器及附屬生物鐘組成，其分子機(jī)制是一種轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋回路，主要由10種核心生物節(jié)律基因組成，最近大量證據(jù)表明生物節(jié)律的紊亂可增加多種惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，之前的基礎(chǔ)研究也表明了生物節(jié)律基因在細(xì)胞增殖凋亡，細(xì)胞周期的調(diào)控，DNA損傷應(yīng)答及一些腫瘤化療療效反應(yīng)中起重要作用。
　　目的：探討生物節(jié)律基因多態(tài)性與經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療術(shù)（Transcatheter art

5、erial chemoembolization,TACE）后肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）患者預(yù)后的關(guān)系。
　　方法：337例經(jīng)TACE治療HCC患者，選擇生物節(jié)律基因的多個(gè)功能性位點(diǎn)，利用Sequenom iPLEX分型系統(tǒng)進(jìn)行基因分型，并且分析其與預(yù)后的相關(guān)性。
　　結(jié)果：①PER3基因功能性SNP位點(diǎn)rs2640908與HCC患者預(yù)后相關(guān)，與野生型(WW)患者相比，rs26409

6、08位點(diǎn)突變型(WV+VV)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(HR,0.71;95％CI,0.53-0.90)。Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示rs2640908位點(diǎn)突變型患者(WV+VV)中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于野生型（ww）患者(11.6月 vs.8.1月;log rank P=0.030).另外我們還發(fā)現(xiàn)了這一位點(diǎn)基因型在門靜脈癌栓陽(yáng)性及陰性患者人群中分布有很大的差異(P=0.041)。②通過(guò)對(duì)人群進(jìn)行分層分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在年齡大于5