腫瘤生長(zhǎng)調(diào)控相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與大腸癌預(yù)后的相關(guān)性研究.pdf

1、研究背景：大腸癌（colorectalcancer，CRC）是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，近年來(lái)隨著人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。大腸癌起病隱匿，進(jìn)展迅速，病死率極高，已成為我國(guó)公共衛(wèi)生事業(yè)難題，嚴(yán)重危害國(guó)民身體健康。隨著研究的不斷深入，遺傳因素在大腸癌發(fā)生及進(jìn)展中所起的作用越來(lái)越受到重視。單核苷酸多態(tài)性（SinglenucleotidepolymorphismSNP）是人類可遺傳變異中最常見的一種，可較好的

2、反映個(gè)體遺傳背景且檢測(cè)靈敏方便，在大腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)后判斷方面應(yīng)用前景廣闊。但目前國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)的與大腸癌預(yù)后顯著相關(guān)的SNP位點(diǎn)還比較少，且因不同人種、民族之間存在的SNP位點(diǎn)差異使得多數(shù)國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)并不能在國(guó)內(nèi)人群中得到驗(yàn)證，為此尋找漢族人群適用的更多、更特異、更敏感的大腸癌預(yù)后評(píng)估SNP位點(diǎn)已成為當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題。
　　研究發(fā)現(xiàn)生物節(jié)律基因、整合素家族和血管生長(zhǎng)因子家族都屬于腫瘤生長(zhǎng)調(diào)控相關(guān)基因，它們?cè)诖竽c癌的發(fā)生及進(jìn)

3、展中發(fā)揮著重要作用。其中CLOCK、NPAS2、BMAL1三種生物節(jié)律基因的蛋白產(chǎn)物可組成正性調(diào)控元件，驅(qū)動(dòng)生物節(jié)律的產(chǎn)生，并通過(guò)調(diào)控下游P53等大量關(guān)鍵基因參與大腸癌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控和DNA損傷修復(fù)等重要功能。另外，研究報(bào)道整合素家族ITGB1基因（Beta-1integrin）表達(dá)水平的差異與大腸癌分化程度與轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)。血管生長(zhǎng)因子家族中最重要的基因VEGF在大腸癌組織中過(guò)表達(dá)，且表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度、轉(zhuǎn)移情況、微血

4、管密度及患者預(yù)后顯著相關(guān)。以上基因在大腸癌發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，但尚未在漢族人群中開展它們的SNP位點(diǎn)與大腸癌預(yù)后的相關(guān)性研究。
　　研究目的：探討CLOCK、NPAS2、BMAL1、ITGB1和VEGF基因中的功能性SNP位點(diǎn)與大腸癌患者預(yù)后的相關(guān)性，為漢族人群中大腸癌預(yù)后評(píng)估提供新的潛在分子標(biāo)志物。
　　研究方法：以我科收治的大腸癌患者作為西北地區(qū)大腸癌病例的抽樣研究對(duì)象，采用前瞻性隊(duì)列研究方法，自2008年起我科開

5、始系統(tǒng)收集大腸癌患者血液樣本，采集各項(xiàng)臨床信息，并進(jìn)行規(guī)范化隨訪調(diào)查，截止2010年10月累計(jì)收集具有齊全信息的大腸癌樣本411例，選取CLOCK、NPAS2、BMAL1、ITGB1和VEGF基因共18個(gè)功能性SNP位點(diǎn)，利用MassARRAY?飛行時(shí)間質(zhì)譜生物芯片系統(tǒng)進(jìn)行SNP分型檢測(cè)，結(jié)合流行病學(xué)資料、臨床信息及隨訪資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　研究結(jié)果：①CLOCK基因rs3749474位點(diǎn)突變純合型（VV）及雜合型（WV）患者較

6、野生純合型（WW）患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR=0.55,P=0.003），CLOCK基因rs1801260位點(diǎn)雜合型患者（WV）較野生純合型（WW）患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR=0.31,P=0.03），兩位點(diǎn)同時(shí)為危險(xiǎn)基因型的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是參照組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的2.92倍（HR=2.92,P=0.03）。②在接受化療的大腸癌患者中ITBG1基因rs2230395位點(diǎn)突變純合型患者（VV）較雜合型（WV）與野生純合型（WW）患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著

7、增加（HR=2.69,P=0.008），ITBG1基因rs1187075位點(diǎn)突變純合型患者（VV）較雜合型（WV）與野生純合型（WW）患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=2.38,P=0.01）。
　　研究結(jié)論：本研究首次在中國(guó)漢族人群中進(jìn)行了CLOCK、NPAS2、BMAL1、ITGB1和VEGF基因功能性SNP位點(diǎn)與大腸癌預(yù)后的相關(guān)性研究，首次發(fā)現(xiàn)了CLOCK基因rs3749474、rs1801260位點(diǎn)與大腸癌預(yù)后顯著相關(guān)，首次發(fā)現(xiàn)